پیام‌های کلیدی
درمان واکنش‌های پوستی شدید با اتانرسپت (etanercept) (دارویی که برای کاهش بخش خاصی از سیستم ایمنی عمل می‌کند)، به جای استروئیدها (که به‌طور کلی سیستم ایمنی را ساپرس می‌کنند)، ممکن است منجر به موارد کمتری از مرگ‌ومیرهای ناشی از سندرم استیونس-جانسون (Stevens-Johnson syndrome) و نکرولیز اپیدرمی توکسیک (toxic epidermal necrolysis) شود.
در مورد اثربخشی دیگر درمان‌ها، مانند استروئیدها و سیکلوسپورین (cyclosporin) (داروهایی که روی سیستم ایمنی اثر می‌گذارند) یا ایمونوگلوبولین‌ها (immunoglobulins) (آنتی بادی‌های تولید شده به‌طور طبیعی) نامطمئن هستیم. به انجام مطالعات بیشتری در چندین مکان نیاز داریم تا اثربخشی و بی‌خطری مهم‌ترین درمان‌ها را مقایسه کنند.
چه عاملی باعث بروز واکنش‌های شدید پوستی می‌شود؟
برخی از داروها ممکن است باعث واکنش‌های پوستی شدید به نام سندرم استیونس-جانسون (Stevens-Johnson syndrome; SJS)، یک وضعیت شدیدتر به نام نکرولیز اپیدرمی توکسیک (toxic epidermal necrolysis; TEN)، یا یک سندرم همپوشانی (SJS/TEN) شوند. در این شرایط تاول‌های بزرگ پوستی شکل می‌گیرند که زخم‌های دردناکی را بر جای می‌گذارند. پوست آسیب‌دیده در نهایت برداشته می‌شود (نکروز). این موارد نادر هستند، اما اگر منجر به عفونت‌ها یا مشکلاتی در سایر اندام‌ها شوند، می‌توانند کشنده باشند.
واکنش‌های پوستی شدید، فوریت‌های پزشکی بوده و نیاز به درمان در بیمارستان، اغلب در بخش مراقبت‌های ویژه یا بخش سوختگی، دارند. درمان‌ها شامل مراقبت‌های حمایتی مانند تجویز مایعات و تغذیه، مراقبت از زخم و داروهای مسکّن هستند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
علاوه بر مراقبت‌های حمایتی، درمان‌های خوراکی یا تزریقی عبارتند از داروهایی که روی سیستم ایمنی اثر می‌گذارند (مانند اتانرسپت) و ایمونوگلوبولین‌های داخل-وریدی (آنتی‌بادی‌ها).
ما می‌خواستیم بدانیم که این درمان‌ها تا چه حد در درمان واکنش‌های شدید پوستی خوب عمل می‌کنند.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
به جست‌وجوی مطالعاتی پرداختیم که همگی از درمان‌های خوراکی یا تزریقی استفاده کردند که در حال حاضر برای درمان SJS؛ TEN، یا همپوشانی SJS/TEN تجویز می‌شوند. ما به مطالعاتی علاقه‌مند بودیم که یکی از این درمان‌ها را با دیگری یا با درمان حمایتی به‌تنهایی مقایسه کردند تا مشخص شود کدام یک بهتر از دیگری عمل می‌کند.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 9 مطالعه را با حضور 308 نفر (بزرگسالان و چند کودک) یافتیم، که در هند، اروپا، چین، و تایوان انجام شدند. سه کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) (نوعی مطالعه که در آن شرکت‌کنندگان به‌طور تصادفی به یکی از دو یا چند گروه درمانی اختصاص داده می‌شوند) را یافتیم. شش مطالعه دیگر، اثربخشی یک درمان را در مقایسه با دیگری، بدون اختصاص تصادفی شرکت‌کنندگان به گروه درمان (مطالعه مشاهده‌ای) مشاهده کردند. اکثر بیماران در مطالعات (در مواردی که گزارش شد) شدت بیماری متوسطی داشتند، به طوری که 44% تا 51% از سطح بدن آنها دچار بثورات پوستی شده بودند. مطالعات در بخش‌های سوختگی، بخش‌های مراقبت‌های ویژه و بخش‌های بستری بیمارستان انجام شدند.
نتایج اصلی
شواهد مربوط به مقایسه عدم استفاده از استروئید با استروئید، فقط از 2 مطالعه مشاهده‌ای با حضور 56 بیمار به دست آمد؛ به دلیل عدم اطمینان به شواهد در مورد این نتیجه نامطمئن هستیم: به‌طور میانگین، از هر 1000 نفری که استروئید دریافت کردند، 232 نفر در معرض خطر مرگ بوده، در حالی که از هر 1000 فردی که به آنها استروئید داده نشد، 91 نفر در معرض مرگ قرار داشتند. تعداد روزهای سپری شده تا بهبودی کامل پوست و طول مدت بستری در بیمارستان گزارش نشدند.
شواهد مربوط به مقایسه ایمونوگلوبولین‌ها با عدم استفاده از آنها فقط از 1 مطالعه مشاهده‌ای با حضور 36 نفر به دست آمد؛ به دلیل عدم اطمینان به شواهد در مورد این نتایج نامطمئن هستیم: به‌طور میانگین، از هر 1000 فردی که ایمونوگلوبولین دریافت کردند، 55 نفر در معرض خطر مرگ بودند، در حالی که از هر 1000 فردی که به آنها ایمونوگلوبولین داده نشد، 167 نفر در معرض مرگ قرار داشتند. پوست افرادی که ایمونوگلوبولین دریافت کردند تقریبا سه روز سریع‌تر بهبود یافت، و این افراد دو روز کمتر در بیمارستان ماندند.
اتانرسپت در مقایسه با استروئیدها، ممکن است تعداد افرادی را که فوت می‌کنند، کاهش دهد: به‌طور میانگین، به ازای هر 1000 نفری که به آنها اتانرسپت داده شد، 83 نفر به دلیل عوارض ناشی از واکنش شدید پوستی (معمولا عفونت) جان خود را از دست دادند، در حالی که از هر 1000 نفری که استروئید دریافت کردند، 163 نفر فوت کردند (شواهد حاصل از 1 RCT شامل 91 شرکت‌کننده). عوارض جانبی ناخواسته (مانند مشکلات تنفسی یا عفونت‌های شدید) در هر دو گروه مطالعه اتانرسپت و استروئید رخ داد، اما مشخص نبود که باعث توقف درمان در شرکت‌کنندگان شدند یا خیر. دیگر مطالعات گزارشی را در مورد تاثیرات ناخواسته‌ای که منجر به قطع درمان می‌شوند، ارائه نکردند. تعداد روزهای سپری شده تا بهبودی کامل پوست و طول مدت بستری در بیمارستان گزارش نشدند.
شواهد مربوط به مقایسه سیکلوسپورین با ایمونوگلوبولین‌ها از 1 مطالعه مشاهده‌ای با حضور 22 بیمار به دست آمد؛ به دلیل عدم اطمینان به شواهد در مورد این نتیجه نامطمئن هستیم: به‌طور میانگین، از هر 1000 فردی که سیکلوسپورین دریافت کردند، 65 نفر در معرض خطر مرگ بودند، در حالی که از هر 1000 فردی که به آنها ایمونوگلوبولین داده شد، 500 نفر در معرض مرگ قرار داشتند. تعداد روزهای سپری شده تا بهبودی کامل پوست و طول مدت بستری در بیمارستان گزارش نشدند.
هیچ مطالعه‌ای طول مدت بستری را در بخش مراقبت‌های ویژه اندازه‌گیری نکرد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
ما از نتایج خود مطمئن نیستیم زیرا از مطالعات اندکی با تعداد کمی شرکت‌کننده به دست آمدند. در اکثر مطالعات، روش انجام مطالعات می‌توانست بر یافته‌های مطالعه تاثیر بگذارد.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا مارچ 2021 به‌روز است.
اتانرسپت در مقایسه با کورتیکواستروئیدها ممکن است منجر به کاهش مورتالیتی شود. برای مقایسه‌های زیر، قطعیت شواهد برای مورتالیتی ناشی از بیماری بسیار پائین است: کورتیکواستروئیدها در برابر عدم استفاده از کورتیکواستروئید، IVIG در برابر عدم استفاده از آن و سیکلوسپورین در برابر IVIG. برای ارائه پاسخ‌های قابل اعتماد در مورد بهترین درمان‌ها برای SJS/TEN، نیاز به انجام مطالعات چند-مرکزی بیشتر، و متمرکز بر مهم‌ترین مقایسه‌های بالینی وجود دارد.
سندرم استیونس-جانسون (stevens-Johnson syndrome; SJS)، نکرولیز اپیدرمی توکسیک (toxic epidermal necrolysis; TEN)، و سندرم همپوشانی SJS/TEN، واکنش‌های جانبی پوستی نادر و شدیدی هستند که معمولا توسط داروها ایجاد می‌شوند. علاوه بر مراقبت‌های حمایتی در سطح سوم خدمات سلامت، درمان‌های سیستمیک مختلفی از جمله گلوکوکورتیکوئیدها، ایمونوگلوبولین‌های داخل-وریدی (intravenous immunoglobulins; IVIGs)، سیکلوسپورین (cyclosporin)؛ ان-استیل‌سیستئین (N-acetylcysteine)، تالیدومید (thalidomide)، اینفلیکسیماب (infliximab)، اتانرسپت (etanercept) و پلاسمافرز (plasmapheresis) استفاده شده‌اند. نیازی برآورده نشده‌ای برای درک اثربخشی این مداخلات وجود دارد.
ارزیابی تاثیرات درمان‌های سیستمیک (داروهایی که به صورت خوراکی، داخل عضلانی، یا داخل-وریدی ارائه می‌شوند) در درمان SJS؛ TEN، و سندرم همپوشانی SJS/TEN.
بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا مارچ 2021 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE، و Embase. هم‌چنین پنج پایگاه ثبت کارآزمایی بالینی، فهرست منابع همه مطالعات وارد شده و مقالات مروری کلیدی، و تعدادی از وب‌سایت‌های سازنده دارو را جست‌وجو کردیم. به جست‌وجوی مقالات errata یا retraction در مطالعات وارد شده پرداختیم.
فقط کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و مطالعات مقایسه‌ای مشاهده‌ای آینده‌نگر را شامل شرکت‌کنندگان در هر سنی با تشخیص بالینی SJS؛ TEN، یا سندرم همپوشانی SJS/TEN وارد مرور کردیم. همه درمان‌های سیستمیک را که تا به امروز مورد مطالعه قرار گرفته‌اند، وارد کرده و مقایسه‌های بین هر درمان، و هم‌چنین بین درمان و دارونما (placebo) را مجاز دانستیم.
از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی استفاده کردیم که توسط کاکرین مشخص شدند. پیامدهای اولیه ما مورتالیتی مختص SJS/TEN و عوارض جانبی بود که منجر به قطع درمان SJS/TEN شد. پیامدهای ثانویه شامل زمان سپری شده تا تکمیل اپی‌تلیالیزه شدن مجدد پوست (re-epithelialisation)، طول مدت بستری در بخش مراقبت‌های ویژه، کل مدت بستری در بیمارستان، عواقب بیماری، و دیگر عوارض جانبی منتسب به درمان سیستمیک بودند. قطعیت شواهد را برای هر پیامد با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) رتبه‌بندی کردیم.
نه مطالعه را با مجموع 308 شرکت‌کننده (131 مرد و 155 زن) از هفت کشور وارد کردیم. دو مطالعه را در متاآنالیز کمّی گنجاندیم.
سه RCT و شش مطالعه مشاهده‌ای کنترل شده و آینده‌نگر را وارد کردیم. حجم نمونه‌ها بین 10 و 91 نفر متغیر بود. اکثر مطالعات طول مدت مطالعه یا زمان تا پیگیری را گزارش نکردند. دو مطالعه میانگین امتیاز نکروز اپیدرمی توکسیک (SCORe of Toxic Epidermal Necrosis; SCORTEN) را معادل 3 و 1.9 گزارش کردند. هفت مطالعه به SCORTEN اشاره‌ای نداشتند، اگرچه چهار مورد از آنها میانگین یا محدوده سطح بدن (body surface area; BSA) را گزارش کردند (میانگین از 44% تا 51% متغیر بود). دو مطالعه در بخش‌های سوختگی، دو مطالعه در بخش‌های پوست، یک مطالعه در بخش مراقبت‌های ویژه، یک مطالعه در بخش اطفال، و سه مطالعه در بخش‌های بستری نامشخص انجام شدند. هفت مطالعه میانگین سنی بیماران را بین 29 و 56 سال گزارش کردند. دو مطالعه شامل شرکت‌کنندگان کودک (23 کودک) بودند.
نتایج یکی از سه RCT را با خطر پائین سوگیری (bias) در همه حوزه‌ها، یکی را با خطر بالا و دیگری را با برخی نگرانی‌ها در این زمینه ارزیابی کردیم. نتایج هر شش مطالعه مقایسه‌ای مشاهده‌ای آینده‌نگر در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. سطح قطعیت شواهد را به دلیل نگرانی‌های جدی پیرامون وجود خطر سوگیری و عدم-دقت ناشی از کم بودن تعداد شرکت‌کنندگان، کاهش دادیم.
مداخلات ارزیابی شده شامل کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، مهارکننده‌های فاکتور نکروز دهنده تومور-آلفا (TNF-alpha)، سیکلوسپورین، تالیدومید، ان-استیل‌سیستئین، IVIG و مراقبت‌های حمایتی بودند. هیچ داده‌ای برای مقایسه‌های اصلی مورد نظر همانطور که در پروتکل مرور مشخص شدند، در دسترس نبود: اتانرسپت در برابر سیکلوسپورین، اتانرسپت در برابر IVIG؛ IVIG در برابر مراقبت حمایتی، IVIG در برابر سیکلوسپورین، و سیکلوسپورین در برابر کورتیکواستروئیدها.
کورتیکواستروئیدها در برابر عدم استفاده از آنها
مشخص نیست تفاوتی بین تاثیر کورتیکواستروئیدها (متیل پردنیزولون با دوز 4 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت دو روز بیشتر پس از کاهش تب و عدم ایجاد ضایعه جدید) و عدم مصرف آنها از نظر مورتالیتی ناشی از بیماری وجود دارد یا خیر (خطر نسبی (RR): 2.55؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.72 تا 9.03؛ 2 مطالعه؛ 56 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). زمان سپری شده تا تکمیل اپی‌تلیالیزه شدن مجدد پوست، طول مدت بستری در بیمارستان، و عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شده باشند، گزارش نشدند.
IVIG در برابر عدم استفاده از آن
مشخص نیست تفاوتی بین IVIG (0.2 تا 0.5 گرم/کیلوگرم دوز تجمعی طی سه روز) و عدم استفاده از آن از نظر خطر مورتالیتی ناشی از بیماری (RR: 0.33؛ 95% CI؛ 0.04 تا 2.91)، زمان سپری شده تا تکمیل اپی‌تلیالیزه شدن مجدد پوست (تفاوت میانگین (MD): 2.93- روز؛ 95% CI؛ 4.4- تا 1.46-)؛ یا طول مدت بستری در بیمارستان (MD؛ 2.00- روز؛ 95% CI؛ 5.81- تا 1.81) وجود دارد یا خیر. تمام نتایج در این مقایسه بر اساس یک مطالعه با 36 شرکت‌کننده، و شواهدی با قطعیت بسیار پائین بود. عوارض جانبی منجر به قطع درمان گزارش نشدند.
اتانرسپت (مهار کننده TNF-آلفا) در برابر کورتیکواستروئیدها
اتانرسپت (25 میلی‌گرم (50 میلی‌گرم اگر وزن بیش از 65 کیلوگرم بود) دو بار در هفته «تا زمانی که ضایعات پوستی بهبود یابند») در مقایسه با کورتیکواستروئیدها (پردنیزولون داخل-وریدی 1 تا 1.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز «تا زمانی که ضایعات پوستی بهبود یابند») (RR: 0.51؛ 95% CI؛ 0.16 تا 1.63؛ 1 مطالعه؛ 91 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) ممکن است مورتالیتی ناشی از بیماری را کاهش دهد؛ با این حال، CIها با مزیت احتمالی و آسیب احتمالی هم‌سو و سازگار بودند. عوارض جانبی جدی، مانند سپسیس و نارسایی تنفسی، در 5 نفر از 48 شرکت‌کننده تحت درمان با اتانرسپت و 9 نفر از 43 شرکت‌کننده درمان شده با کورتیکواستروئیدها گزارش شدند، اما مشخص نبود که منجر به قطع درمان شدند یا خیر. زمان سپری شده تا تکمیل اپی‌تلیالیزه شدن مجدد پوست و طول مدت بستری در بیمارستان گزارش نشدند.
سیکلوسپورین در برابر IVIG
مشخص نیست تفاوتی بین سیکلوسپورین (3 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز یا 1 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز داخل-وریدی تا تکمیل اپی‌تلیالیزه شدن مجدد پوست، سپس کاهش تدریجی دوز (کاهش 10 میلی‌گرم/روز هر 48 ساعت)) و IVIG (اینفیوژن مداوم 0.75 گرم/کیلوگرم/روز به مدت 4 روز (دوز کلی 3 گرم/کیلوگرم) در شرکت‌کنندگان با عملکرد کلیوی طبیعی) از نظر خطر مورتالیتی ناشی از بیماری (RR: 0.13؛ 95% CI؛ 0.02 تا 0.98؛ 1 مطالعه؛ 22 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) وجود دارد یا خیر. زمان سپری شده تا تکمیل اپی‌تلیالیزه شدن مجدد پوست، طول مدت بستری در بیمارستان و عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شده باشند، گزارش نشدند.
هیچ مطالعه‌ای طول مدت بستری را در بخش مراقبت‌های ویژه اندازه‌گیری نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.