پیام‌های کلیدی
- تجویز رقیق‌کننده‌های خون با دوز بالا در مقایسه با دوز پائین آنها منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نرخ مرگ‌ومیر و افزایش خونریزی خفیف در افراد بستری مبتلا به COVID-19 می‌شود. تجویز داروهای رقیق‌کننده خون در مقایسه با عدم-مصرف آنها ممکن است نرخ مرگ‌ومیر را کاهش دهد.
- این احتمال وجود دارد که مطالعات جدید شواهد مربوط به تاثیر دوزهای مختلف رقیق‌کننده‌های خون را بر نرخ مرگ‌ومیر و خونریزی خفیف تغییر ندهند. همچنان نیاز به انجام مطالعاتی با کیفیت بالا برای آنالیز نیاز بیمار به دریافت حمایت تنفسی بیشتر، تجویز داروهای رقیق‌کننده خون در مقایسه با عدم-تجویز آنها، مقایسه رقیق‌کننده‌های مختلف خون، و تجویز این دسته از داروها برای دوره‌های طولانی وجود دارد.
COVID-19 چیست؟
COVID-19 به‌طور معمول ریه‌ها و مجاری تنفسی را تحت تاثیر قرار می‌دهد؛ با این حال، علاوه بر مشکلات تنفسی، حدود 16% از افرادی که به دلیل ابتلا به COVID-19 در بیمارستان بستری هستند، دچار مشکلاتی در عروق خونی خود می‌شوند، که نتیجه آن تشکیل لخته‌های خونی در شریان‌ها، وریدها، و ریه‌ها خواهد بود. تقریبا نیمی از افراد مبتلا به COVID-19 شدید و بستری در بخش مراقبت‌های ویژه دچار لخته شدن خون در وریدها یا شریان‌های خود می‌شوند.
رقیق‌کننده‌های خونی چه هستند؟
رقیق‌کننده‌های خونی، داروهایی هستند که از تشکیل لخته‌های آسیب‌رسان خونی پیشگیری می‌کنند (ترومبوز ورید عمقی). با این حال، ممکن است تاثیرات ناخواسته‌ای را مانند خونریزی ایجاد کنند. برخی از دستورالعمل‌ها توصیه می‌کنند به جای آنکه منتظر بمانیم و ببینیم لخته‌های خونی تشکیل می‌شوند یا خیر و سپس آنها را با داروهای رقیق‌کننده خونی درمان کنیم، این دسته از داروها برای بیمارانی که به دلیل ابتلا به COVID-19 برای نخستین بار در بیمارستان بستری می‌شوند، تجویز شوند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
هدف ما آن بود که بدانیم تجویز داروهای رقیق‌کننده خون برای افراد مبتلا به COVID-19 که در بیمارستان بستری می‌شوند، به عنوان یک اقدام پیشگیرانه، در مقایسه با عدم-درمان یا دارونما (placebo) (یک درمان به ظاهر یکسان اما بدون ماده فعال)، تعداد مرگ‌ومیرها را کاهش می‌دهد یا خیر. هم‌چنین می‌خواستیم بدانیم که این افراد به دریافت حمایت تنفسی کمتری نیاز دارند یا خیر، آیا هنوز لخته‌های خونی آسیب‌رسان در عروق آنها تشکیل می‌شوند یا خیر، آیا دچار خونریزی و حوادث ناخواسته دیگری می‌شوند یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
به دنبال مطالعاتی بودیم که تجویز رقیق‌کننده‌های خونی را به منظور پیشگیری از تشکیل لخته خونی در بیماران بستری مبتلا به COVID-19 ارزیابی کرده باشند. مطالعات می‌توانستند با هر نوع طراحی بوده باشند، به شرط آنکه یک رقیق‌کننده خونی را با نوع دیگری از آن، عدم-درمان، یا دارونما مقایسه کنند. مطالعات می‌توانستند در هر نقطه‌ای از دنیا انجام شده و شرکت‌کنندگان را از هر سنی وارد کرده باشند، با این شرط که به دلیل ابتلا به COVID-19 تائید شده، بستری بوده باشند. نتایج را، در صورت مناسب بودن، ادغام کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
هفت مطالعه را با 16,185 بیمار مبتلا به COVID-19 و بستری در بخش مراقبت‌های ویژه، بخش‌های بیمارستانی یا بخش‌های اورژانس وارد کردیم. مطالعات در برزیل (2)، ایران (1)، ایتالیا (1)، و ایالات متحده (1)، و دو مورد در بیشتر از یک کشور انجام شدند. متوسط سن افراد مورد مطالعه بین 55 و 68 سال گزارش شد. مطالعات از 15 تا 90 روز به طول انجامیده و شواهدی را در مورد مرگ‌ومیر، خونریزی، لخته شدن خون، طول مدت بستری در بیمارستان و عوارض ناخواسته ارائه کردند. شواهدی اندک یا هیچ شواهدی از نیاز بیمار به دریافت حمایت تنفسی بیشتر، مرگ‌ومیر مرتبط با COVID-19، و کیفیت زندگی به دست آمد.
تجویز داروهای رقیق‌کننده خون با دوز بالاتر در مقایسه با دوز پائین‌تر آنها (4 مطالعه؛ 4647 بیمار)
در افراد دریافت کننده دوزهای بالاتر از داروهای رقیق‌کننده خون در مقایسه با دوزهای پائین‌تر آنها، تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در میزان مرگ‌ومیر دیده شد. با این حال، دوزهای بالاتر در مقایسه با دوزهای پائین‌تر از این دسته از داروها، بیشتر احتمال داشت افراد را دچار خونریزی خفیف کنند. افراد دریافت کننده دوزهای بالاتر داروهای رقیق‌کننده خون در مقایسه با دوزهای پائین‌تر آنها، احتمالا خطر کمتر ابتلا به آمبولی ریه (لخته شدن خون در ریه یا عروق خونی منتهی به ریه)، افزایش اندک در خونریزی‌های شدید، و تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در طول مدت بستری در بیمارستان نشان می‌دهند. در افرادی که دوزهای بالاتری را از رقیق‌کننده‌های خونی دریافت می‌کنند، در مقایسه با افرادی که با دوزهای پائین‌تری از آنها درمان می‌شوند، تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در نرخ ترومبوز ورید عمقی، و دیگر رویدادهای ناخواسته دیده می‌شود.
تجویز داروهای رقیق‌کننده خون در مقایسه با عدم-درمان (3 مطالعه؛ 11,538 بیمار)
نرخ مرگ‌ومیر در افراد درمان شده با داروهای رقیق‌کننده خون در مقایسه با افرادی که درمانی را دریافت نکردند، کاهش یافت، اما شواهد بسیار نامطمئن است.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
ما بسیار مطمئن هستیم که دوزهای بالاتر رقیق‌کننده‌های خون، خطر مرگ‌ومیر را تغییر نمی‌دهند، اما باعث افزایش خطر خونریزی در افراد مبتلا به COVID-19 بستری می‌شوند.
اگرچه اعتماد ما به شواهد بسیار محدود است، افرادی که با داروهای رقیق‌کننده خون تحت درمان قرار می‌گیرند، در مقایسه با افرادی که هیچ نوعی را از این دسته از داروها دریافت نمی‌کنند، ممکن است نرخ مرگ‌ومیر کمتری داشته باشند.
قدم بعدی چیست؟
جست‌وجوهای ما 62 مطالعه در حال انجام را شامل 35,470 بیمار یافت. ما قصد داریم تا نتایج این مطالعات را به محض انتشار، به مطالعه مروری خود اضافه کنیم.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 14 اپریل 2021 به‌روز است.
تجویز آنتی‌کوآگولانت‌ها با دوز بالاتر در مقایسه با دوز پائین‌تر آنها در بیماران بستری مبتلا به COVID-19 تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در مورتالیتی به هر علتی بر جای گذاشته و خونریزی خفیف را تا 30 روز افزایش می‌دهند. آنتی‌کوآگولانت‌ها با دوز بالاتر احتمالا خطر بروز آمبولی ریه را کاهش داده، خطر وقوع خونریزی شدید را اندکی افزایش داده، تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در طول مدت بستری در بیمارستان بر جای گذاشته، و منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در خطر بروز ترومبوز ورید عمقی، سکته مغزی، عوارض جانبی شدید اندام تحتانی، انفارکتوس میوکارد، فیبریلاسیون دهلیزی یا ترومبوسیتوپنی می‌شوند.
تجویز آنتی‌کوآگولانت‌ها در مقایسه با عدم-درمان ممکن است خطر مورتالیتی به هر علتی را کاهش دهند، اما شواهد از مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده به دست آمده و بسیار نامطمئن است. مشخص نیست که تجویز آنتی‌کوآگولانت‌ها در مقایسه با عدم-مصرف آنها تاثیری بر پیامدهای باقی‌مانده دارند یا خیر (شواهد با قطعیت بسیار پائین یا داده‌ای موجود نبود).
اگرچه ما بسیار مطمئن هستیم که یافته‌های RCTهای جدید تاثیر دوزهای مختلف آنتی‌کوآگولانت‌ها را بر مرگ‌ومیر و خونریزی خفیف تغییر نمی‌دهند، انجام RCTهایی با کیفیت بالا همچنان مورد نیاز هستند، عمدتا برای دیگر پیامدهای اولیه (نیاز بیمار به دریافت حمایت تنفسی بیشتر)، مقایسه با عدم-تجویز آنتی‌کوآگولانت‌ها، و مصرف آنها برای دوره طولانی‌تر.
تظاهرات اولیه بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) نارسایی تنفسی است که می‌تواند با میکروترومبوز منتشر ریوی و حوادث ترومبوآمبولی، مانند آمبولی ریوی، ترومبوز ورید عمقی، یا ترومبوز شریانی مرتبط باشد. افراد مبتلا به COVID-19 که دچار ترومبوآمبولی می‌شوند، پیش‌آگهی بدتری دارند.
به منظور پیشگیری و درمان ترومبوآمبولی وریدی یا شریانی، آنتی‌کوآگولانت‌ها مانند هپارینوئیدها (هپارین‌ها یا پنتاساکاریدها (pentasaccharides))، آنتاگونیست‌های ویتامین K و آنتی‌کوآگولانت‌های مستقیم تجویز می‌شوند. هپارینوئیدها، علاوه بر خاصیت آنتی‌کوآگولانتی خود، پتانسیل ضد-التهابی بیشتری هم نشان می‌دهند. با این حال، مزایای آنتی‌کوآگولانت‌ها برای افراد مبتلا به COVID-19 همچنان مورد بحث است.
ارزیابی فواید و مضرات تجویز آنتی‌کوآگولانت‌ها در مقابل مقایسه‌کننده فعال، دارونما (placebo) یا عدم-مداخله در بیماران بستری مبتلا به COVID-19.
بانک‌های اطلاعاتی CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ LILACS و IBECS، پایگاه ثبت مطالعات COVID-19 در کاکرین، و بانک اطلاعاتی medRxiv preprint را از بدو تاسیس تا 14 اپریل 2021 جست‌وجو کردیم. هم‌چنین فهرست منابع مرورهای سیستماتیک مرتبط را که شناسایی شدند، بررسی کرده و برای یافتن منابع بیشتر، با متخصصان این زمینه تماس گرفتیم.
مطالعات واجد شرایط عبارت بودند از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)، شبه-RCTها، RCTهای خوشه‌ای و مطالعات کوهورت که آنتی‌کوآگولانت‌های پروفیلاکتیک را در برابر مقایسه‌کننده فعال، دارونما یا عدم-مداخله، در مدیریت بالینی افراد بستری مبتلا به COVID-19 مقایسه کردند. مطالعات بدون گروه مقایسه‌کننده و با طراحی گذشته‌نگر (همه مطالعات قبلا گنجانده شده) را حذف کردیم زیرا توانستیم مطالعاتی را با طراحی بهتر وارد کنیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از مورتالیتی به هر علتی و نیاز بیمار به دریافت حمایت تنفسی بیشتر. پیامدهای ثانویه شامل مورتالیتی مرتبط با COVID-19، ترومبوز ورید عمقی (deep vein thrombosis; DVT)، آمبولی ریوی، خونریزی شدید، عوارض جانبی، طول مدت بستری در بیمارستان و کیفیت زندگی بودند.
از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی کاکرین استفاده کردیم. از RoB 1 برای ارزیابی خطر سوگیری (bias) در RCTها، از ROBINS-I برای بررسی خطر سوگیری در مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده (NRS) و از روش درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد بهره بردیم. در صورت مناسب بودن داده‌ها، متاآنالیز را انجام دادیم.
هفت مطالعه (16,185 شرکت‌کننده) را با حضور بیماران مبتلا به COVID-19 بستری در بخش‌های مراقبت‌های ویژه، بخش‌های بیمارستانی یا بخش‌های اورژانس وارد کردیم. مطالعات در برزیل (2)، ایران (1)، ایتالیا (1)، و ایالات متحده (1)، و دو مورد در بیشتر از یک کشور انجام شدند. میانگین سنی شرکت‌کنندگان 55 تا 68 سال و دوره پیگیری آنها بین 15 و 90 روز گزارش شد. این مطالعات اثرات هپارینوئیدها، آنتی‌کوآگولانت‌های مستقیم یا آنتاگونیست‌های ویتامین K را ارزیابی کرده، و برای پیامدهای مورد نظر زیر داده‌هایی اندک یا هیچ داده‌ای را گزارش کردند: نیاز بیمار به دریافت حمایت تنفسی بیشتر، مورتالیتی مربوط با COVID-19، و کیفیت زندگی.
تجویز دوز بالاتر در مقابل دوز پائین‌تر آنتی‌کوآگولانت‌ها (4 RCT؛ 4647 شرکت‌کننده)
تجویز آنتی‌کوآگولانت‌ها با دوز بالاتر در مقایسه با دوز پائین‌تر آنها منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در مورتالیتی به هر علتی (خطر نسبی (RR): 1.03؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.16، 4489 شرکت‌کننده؛ 4 RCT) و افزایش خونریزی خفیف (RR: 3.28؛ 95% CI؛ 1.75 تا 6.14، 1196 شرکت‌کننده؛ 3 RCT) تا 30 روز (شواهد با قطعیت بالا) می‌شوند. مصرف آنتی‌کوآگولانت‌ها با دوز بالاتر در مقایسه با دوز پائین‌تر آنها تا 30 روز احتمالا میزان آمبولی ریه را کاهش (RR: 0.46؛ 95% CI؛ 0.31 تا 0.70، 4360 شرکت‌کننده؛ 4 RCT)، و خونریزی شدید را اندکی افزایش (RR: 1.78؛ 95% CI؛ 1.13 تا 2.80، 4400 شرکت‌کننده؛ 4 RCT) می‌دهند (شواهد با قطعیت متوسط). آنتی‌کوآگولانت‌ها با دوز بالاتر در مقایسه با دوز پائین‌تر آنها ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در میزان بروز ترومبوز ورید عمقی (RR: 1.08؛ 95% CI؛ 0.57 تا 2.03، 3422 شرکت‌کننده؛ 4 RCT)، سکته مغزی (RR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.40 تا 2.03؛ 4349 شرکت‌کننده، 3 RCT)، عوارض جانبی شدید اندام تحتانی (RR: 0.33؛ 95% CI؛ 0.01 تا 7.99؛ 1176 شرکت‌کننده؛ 2 RCT)، انفارکتوس میوکارد (RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.48 تا 1.55؛ 4349 شرکت‌کننده؛ 3 RCT)، فیبریلاسیون دهلیزی (RR: 0.35؛ 95% CI؛ 0.07 تا 1.70، 562 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه)، یا ترومبوسیتوپنی (RR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.24، 2789 شرکت‌کننده؛ 2 RCT) تا 30 روز (شواهد با قطعیت پائین) شوند. مشخص نیست که تجویز آنتی‌کوآگولانت‌ها با دوز بالاتر تاثیری بر نیاز بیمار به دریافت حمایت تنفسی بیشتر، مورتالیتی مرتبط با COVID-19، و کیفیت زندگی دارند یا خیر (شواهد با قطعیت بسیار پائین یا داده‌ای موجود نبود).
تجویز آنتی‌کوآگولانت‌ها در مقابل عدم-درمان (3 NRS آینده‌نگر؛ 11,538 شرکت‌کننده)
آنتی‌کوآگولانت‌ها ممکن است مورتالیتی به هر علتی را کاهش دهند، اما شواهد بسیار نامطمئن است زیرا نتایج دو مطالعه، در معرض خطر قطعی و جدی سوگیری قرار دارند (RR: 0.64؛ 95% CI؛ 0.55 تا 0.74، 8395 شرکت‌کننده؛ 3 NRS؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). مشخص نیست که تجویز آنتی‌کوآگولانت‌ها تاثیری بر نیاز بیمار به دریافت حمایت تنفسی بیشتر، مورتالیتی ناشی از COVID-19، ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریه، خونریزی شدید، سکته مغزی، انفارکتوس میوکارد و کیفیت زندگی دارند یا خیر (شواهد با قطعیت بسیار پائین یا داده‌ای موجود نبود).
مطالعات در حال انجام
ما 62 مطالعه در حال انجام را در محیط‌های بیمارستانی (60 RCT؛ 35,470 شرکت‌کننده؛ 2 NRS آینده‌نگر، 120 شرکت‌کننده) در 20 کشور مختلف یافتیم. سی-پنج مطالعه در حال انجام قصد دارند مورتالیتی و 26 مطالعه نیاز بیمار را به دریافت حمایت تنفسی بیشتر گزارش کنند. انتظار می‌رود 58 مطالعه در دسامبر 2021، و چهار مطالعه در جولای 2022 تکمیل شوند. از 60 RCT موجود، 28 مورد در حال مقایسه دوزهای مختلف آنتی‌کوآگولانت‌ها، 24 مورد در حال مقایسه آنتی‌کوآگولانت‌ها در مقابل عدم-تجویز آنها، هفت مورد در حال مقایسه انواع مختلف آنتی‌کوآگولانت‌ها بوده، و یک مورد هم جزئیات گروه مقایسه‌کننده خود را گزارش نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.