سوال مطالعه مروری
هدف ما ارزیابی تاثیر مداخله بر بقا («تاثیر پیش‌آگهی») با توجه به میزان بیماری باقی‌مانده پس از جراحی (residual disease) در مرحله اولیه درمان برای زنان مبتلا به سرطان تخمدان پیشرفته بود. هر دو جراحی را پیش از شیمی‌درمانی («جراحی کاهنده حجم اولیه» (primary debulking surgery)) و به دنبال آن شیمی‌درمانی کمکی (اضافی) و ابتدا شیمی‌درمانی («شیمی‌درمانی نئوادجوانت») و به دنبال آن جراحی («جراحی دوره‌ای کاهنده حجم» (interval debulking surgery)) بررسی کردیم. این مرور باید به تعیین تاثیر پیش‌آگهی بیماری باقی‌مانده پس از جراحی بر بقا و ارائه تعاریف قابل قبول از حد آستانه‌های بیماری باقی‌مانده کمک کند.
پیشینه
سرطان تخمدان هفتمین سرطان شایع بین زنان و عامل اصلی مرگ‌ومیر در زنان مبتلا به سرطان‌های زنانه است. سرطان تخمدان می‌تواند از انواع سلول‌های مختلف درون لوله‌های تخمدان/فالوپ برخیزد. اکثر سرطان‌های تخمدان «اپی‌تلیال» هستند، که از لایه سطحی تخمدان یا پوشش داخلی لوله فالوپ ایجاد می‌شوند. سرطان تخمدان که به تازگی تشخیص داده شده باشد، با ترکیبی از جراحی و شیمی‌درمانی، با جراحی پیش از انجام شیمی‌درمانی (به نام جراحی کاهنده حجم پیشاپیش (upfront) یا اولیه) یا در حوالی نقطه میانی آن (جراحی دوره‌ای کاهنده حجم) درمان می‌شود. سرطان تخمدان به‌طور معمول تا زمان تشخیص در سراسر حفره شکمی گسترش می‌یابد، با این حال، برخلاف بسیاری از سرطان‌های دیگر، جراحی هنوز انجام می‌شود، با اینکه ممکن است سرطان به طور کامل برداشته نشود. هدف از انجام جراحی، برداشتن هر چه بیشتر بافت سرطانی قابل مشاهده (ماکروسکوپی) است که به آن جراحی کاهنده حجم یا کاهنده حجم سلولی (cytoreductive) می‌گویند. مطالعات نشان داده‌اند که مقدار سرطان قابل مشاهده‌ای که می‌توان برداشت، احتمالا یک عامل پیش‌آگهی مهم برای بقای زنان مبتلا به سرطان اپی‌تلیال تخمدان پیشرفته است. هدف از این مرور بررسی این موضوع بود که میزان بیماری باقی‌مانده (residual) پس از جراحی برای سرطان تخمدان تازه تشخیص داده شده چقدر خوب پیش‌بینی می‌کند که زنان پس از تشخیص سرطان اپی‌تلیال تخمدان (پیش‌آگهی) چه مدت زنده خواهند ماند.
روش‌های انجام مرور
تا پایان آگوست 2021 بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی را جست‌وجو کردیم، به دنبال مطالعات منتشر نشده نیز بودیم. مطالعاتی را وارد کردیم که بیماری باقی‌مانده را به‌عنوان یک عامل پیش‌آگهی گزارش کرده، و دیگر عوامل پیش‌آگهی را هم‌زمان مورد بررسی قرار دادند.
نتایج کلیدی
تعداد 46 مطالعه را پیدا کردیم (شامل 22,376 زن در 31 مطالعه جراحی کاهنده حجم اولیه و 3697 زن در 15 مطالعه جراحی دوره‌ای کاهنده حجم). هر مطالعه شامل بیش از 100 زن بود، از تعدیل آماری برای عوامل مهم پیش‌آگهی (آنالیز چند-متغیره) استفاده کرد و واجد معیارهای ورود بود. آنالیزهای ما اهمیت پیش‌آگهی جراحی را نشان دادند که هیچ رسوب قابل مشاهده‌ای را از تومور باقی نگذارد («بدون بیماری باقی‌مانده ماکروسکوپی»)، هم در زمانی که زنان جراحی کاهنده حجم پیشاپیش انجام دادند، هم در زمانی که جراحی دوره‌ای کاهنده حجم داشتند. اگر این امر محقق شود، هم بقای کلی و هم بقای بدون پیشرفت بیماری (بقای بدون بدتر شدن بیماری، که برای جراحی کاهنده حجم پیشاپیش گزارش شد) طولانی‌تر می‌شوند.
جراحی کاهنده حجم اولیه برای سرطان تخمدان تازه تشخیص داده شده
برداشتن کامل تمام تومورهای قابل مشاهده از طریق جراحی پس از جراحی کاهنده حجم اولیه یا پیشاپیش، بقای بیمار را بهبود بخشید، و این مورد برای کسانی که مقدار کمی از بیماری باقی‌مانده (0.1 سانتی‌متر تا 1 سانتی‌متر) داشتند نیز صادق بود. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد باید از سه طبقه‌بندی بیماری باقی‌مانده استفاده شود (بدون بیماری باقی‌مانده ماکروسکوپی، بیماری باقی‌مانده با حجم کوچک و با حجم بزرگ (بیش از 1 سانتی‌متر).
جراحی کاهنده حجم دوره‌ای برای سرطان تخمدان تازه تشخیص داده شده
در شرایطی که شیمی‌درمانی پیش از جراحی انجام شد (جراحی دوره‌ای کاهنده حجم)، اگر تومور باقی‌مانده به سمت «بدون بیماری باقی‌مانده ماکروسکوپی» کاهش یابد (برداشتن همه تومورهای قابل مشاهده)، ارتباطی بین این روش با بهبود بقای بیمار وجود داشت. هیچ مزیتی از نظر بقا برای زنان مبتلا به بیماری باقی‌مانده با حجم کوچک در مقایسه با بیمارانی که بیماری باقی‌مانده با حجم بزرگ داشتند، وجود نداشت، هر دو گروه در مقایسه با آنهایی که هیچ رسوب قابل مشاهده‌ای از تومور نداشتند، پیش‌آگهی ضعیف‌تری داشتند؛ با این حال، این شواهد از قطعیت بسیار پائینی برخوردار بودند. هر بیماری باقی‌مانده قابل مشاهده پس از جراحی کاهنده حجم در مقایسه با زنانی که هیچ‌کدام از این جراحی‌ها را نداشتند، با بقای ضعیف‌تری مرتبط بود.
اکثر مطالعات جراحی دوره‌ای کاهنده حجم شامل رسوب قابل مشاهده از تومور در دسته بیماری‌های باقی‌مانده با حجم کوچک نبودند، این امر تفسیر ما را از این یافته‌ها محدود می‌کند.
قطعیت شواهد
قطعیت شواهد را برای بقای کلی و بقای بدون پیشرفت بیماری در آنالیزهای مربوط به مطالعات جراحی کاهنده حجم اولیه در سطح «متوسط» ارزیابی کردیم. برای مطالعات جراحی دوره‌ای کاهنده حجم، قطعیت شواهد برای بقای کلی در همه مقایسه‌ها و آنهایی که شامل بقای بدون پیشرفت بیماری بودند، در سطح بسیار پائین بود. این موضوع تا حد زیادی به این دلیل بود که همه مطالعات به جز یک مطالعه شامل «بدون بیماری باقی‌مانده ماکروسکوپی» در دسته بیماری‌های باقی‌مانده با حجم کوچک قرار داشتند.
نتیجه‌گیری‌های اصلی
شواهد موجود در این مرور نشان می‌دهد که پس از جراحی کاهنده حجم اولیه باید از سه طبقه‌بندی برای میزان بیماری باقی‌مانده استفاده شود: بدون بیماری باقی‌مانده ماکروسکوپی، بیماری باقی‌مانده با حجم کوچک و حجم بزرگ. شواهد برای جراحی دوره‌ای کاهنده حجم محدودتر است و انجام مطالعات بیشتری مورد نیاز است، اما ممکن است تفاوتی از لحاظ بقا بین افرادی که دارای بیماری باقی‌مانده با حجم کوچک و زیاد هستند، وجود نداشته باشد. تا زمانی که شواهدی مبنی بر مزیت برای بقای بیماران دارای بیماری باقی‌مانده با حجم کوچک در مقایسه با بیماری باقی‌مانده با حجم بزرگ وجود نداشته باشد، ممکن است فقط استفاده از دو طبقه‌بندی بیماری باقی‌مانده هنگام طبقه‌بندی پیامدهای جراحی مهم باشد: «بدون بیماری باقی‌مانده ماکروسکوپی» و «بیماری باقی‌مانده ماکروسکوپی» (بیماری قابل مشاهده باقی‌مانده بیش از 0 سانتی‌متر). با این حال، این نتیجه‌گیری بر اساس شواهدی با قطعیت بسیار پائین است و اطلاعات بیشتر ممکن است این یافته را تغییر دهند.
در روش PDS، شواهدی با قطعیت متوسط وجود دارد که نشان می‌دهد میزان RD پس از جراحی اولیه یک عامل پیش‌آگهی برای بقای کلی و بدون پیشرفت بیماری در زنان مبتلا به سرطان تخمدان پیشرفته است. آنالیز را به سه طبقه‌بندی مجزا برای پیامد بقا از جمله NMRD؛ SVRD و LVRD تقسیم کردیم.
پس از IDS، ممکن است فقط دو طبقه‌بندی مورد نیاز باشد، اگرچه این نتیجه‌گیری بر اساس شواهدی با قطعیت بسیار پائین است، زیرا همه به جز یک مطالعه، NMRD را در دسته SVRD گنجاندند. یک مطالعه که NMRD را از SVRD جدا کرد، بهبود پیامد بقا را در دسته SVRD در مقایسه با LVRD نشان نداد. شواهد بیشتر با قطعیت پائین نیز از محدود کردن به دو دسته حمایت می‌کند، که در آن خطر مرگ‌ومیر در زنانی که پس از IDS هر مقدار MRD داشتند، در مقایسه با زنان با NMRD، به‌طور قابل‌توجهی بیشتر بود.
بنابراین، شواهد ارائه‌شده در این مرور نمی‌تواند به این نتیجه برسد که سه طبقه‌بندی در روش IDS اعمال شود (شواهد با قطعیت بسیار پائین)، همانطور که در روش PDS استفاده می‌شود (که دارای شواهدی با قطعیت متوسط متقاعد کننده‌ای است).
سرطان تخمدان هفتمین سرطان شایع بین زنان و عامل اصلی مرگ‌ومیر ناشی از بدخیمی‌های زنانه است. سرطان اپی‌تلیال تخمدان شایع‌ترین نوع آن است که حدود 90% از کل سرطان‌های تخمدان را تشکیل می‌دهد. این نوع خاص از سرطان تخمدان از لایه سطحی پوشاننده تخمدان یا پوشش داخلی لوله فالوپ شروع می‌شود. انجام جراحی پیش از شیمی‌درمانی (جراحی کاهنده حجم اولیه (primary debulking surgery; PDS) یا پیشاپیش (upfront)) یا در میانه دوره درمان با شیمی‌درمانی (شیمی‌درمانی نئوادجوانت (neoadjuvant chemotherapy; NACT) و جراحی دوره‌ای کاهنده حجم (interval debulking surgery; IDS)) با هدف خارج کردن تمام تومورهای قابل مشاهده و دستیابی به شرایطی بدون بیماری باقی‌مانده ماکروسکوپی (no macroscopic residual disease; NMRD) انجام می‌شود. هدف از این مرور بررسی تاثیر پیش‌آگهی اندازه ندول‌های بیماری باقی‌مانده (residual disease; RD) در زنانی است که جراحی کاهنده حجم پیشاپیش یا دوره‌ای برای سرطان اپی‌تلیال تخمدان (epithelial ovarian cancer; EOC) پیشرفته (مرحله III و IV) دریافت کردند.
ارزیابی تاثیر پیش‌آگهی بیماری باقی‌مانده پس از جراحی اولیه بر پیامدهای بقا برای سرطان اپی‌تلیال تخمدان پیشرفته (مرحله III و IV). در آنالیزهای جداگانه، جراحی اولیه شامل هر دو نوع جراحی کاهنده حجم اولیه (primary debulking surgery; PDS) پیشاپیش و به دنبال آن شیمی‌درمانی کمکی و شیمی‌درمانی نئوادجوانت و به دنبال آن جراحی دوره‌ای کاهنده حجم (interval debulking surgery; IDS) بود. حد آستانه هر بیماری باقی‌مانده، به صورت فاکتور پیش‌آگهی جداگانه در نظر گرفته می‌شود.
CENTRAL (شماره 8؛ 2021)؛ MEDLINE از طریق Ovid (تا 30 آگوست 2021) و Embase از طریق Ovid (تا 30 آگوست 2021) را جست‌وجو کردیم.
داده‌های بقا را از مطالعاتی شامل حداقل 100 زن مبتلا به EOC پیشرفته پس از جراحی اولیه وارد کردیم. بیماری باقی‌مانده به عنوان یک عامل پیش‌آگهی در مدل‌های پیش‌آگهی چند-متغیره ارزیابی شد. مطالعاتی را با حجم نمونه کمتر از 100 زن، زنان مبتلا به بدخیمی‌های هم‌زمان یا مطالعاتی را که فقط نتایج تعدیل نشده را گزارش کردند، کنار گذاشتیم. زنان در دو گروه مجزا قرار گرفتند: آنهایی که PDS و به دنبال آن شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم دریافت کردند و بیمارانی که IDS دریافت کردند، به‌طور جداگانه آنالیز شدند. مطالعاتی را وارد کردیم که همگی حد آستانه‌های RD را پس از جراحی گزارش کردند، اما حد آستانه (threshold) اصلی مورد نظر عبارت بودند از RD میکروسکوپی (با برچسب NMRD)؛ RD: 0.1 سانتی‌متر تا 1 سانتی‌متر (بیماری باقی‌مانده با حجم کوچک (small-volume residual disease; SVRD)) و RD > 1 سانتی‌متر (بیماری باقی‌مانده با حجم بزرگ (large-volume residual disease; LVRD)).
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. در جایی که امکان‌پذیر بود، داده‌ها را در متاآنالیز سنتز کردیم. برای ارزیابی کفایت (adequacy) عوامل تعدیل‌کننده مورد استفاده در مدل‌های Cox چند-متغیره (multivariate Cox)، از ابزار «تعدیل برای دیگر عوامل پیش‌آگهی» و «آنالیز آماری و گزارش‌دهی» دامنه‌های بررسی کیفیت در مطالعات تعیین پیش‌آگهی (quality in prognosis studies; QUIPS) استفاده کردیم. هم‌چنین با استفاده از روش درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE)، قطعیت شواهد را برای هر پیامد در مقایسه‌های اصلی قضاوت کردیم.
تفاوت بین مراحل III و IV را در طبقه‌بندی FIGO برای حد آستانه‌های مختلف RD پس از جراحی اولیه بررسی کردیم. عواملی مانند سن، درجه، مدت زمان پیگیری، نوع و تجربه جراح و نوع جراحی را در تفسیر ناهمگونی در نظر گرفتیم.
هم‌چنین آنالیزهای حساسیت را انجام دادیم که بین مطالعاتی که NMRD را در طبقه‌بندی‌های RD < 1 سانتی‌متر لحاظ کرده و مطالعاتی که NMRD را در نظر نگرفتند، تمایز قائل شدند. این برای مقایسه‌های مربوط به RD < 1 سانتی‌متر به استثنای RD < 1 سانتی‌متر در برابر NMRD قابل اجرا بود. زنان تحت PDS و IDS را در آنالیزهای جداگانه ارزیابی کردیم.
تعداد 46 مطالعه را پیدا کردیم که آنالیزهای پیش‌آگهی چند-متغیره را گزارش کردند، از جمله RD به عنوان یک عامل پیش‌آگهی، که معیارهای ورود ما را برآورده کردند: 22,376 زن تحت PDS و 3697 زن تحت IDS، همه با سطوح مختلفی از RD.
در حالی که طیف وسیعی از حد آستانه‌های RD مختلف را شناسایی کردیم، عمدتا در مورد مقایسه‌هایی گزارش ارائه می‌دهیم که کانون یک ناحیه کلیدی از عدم-قطعیت بالینی هستند (شامل NMRD؛ SVRD و LVRD). مقایسه شامل هر بیماری قابل مشاهده (RD > 0 سانتی‌متر) بوده و NMRD نیز مهم بود.
SVRD در برابر NMRD در شرایط PDS
در مطالعات PDS، بیشتر آنها خطر افزایش مرگ‌ومیر را در تمام گروه‌های RD نشان دادند، که در آنها افراد مبتلا به RD ماکروسکوپی (MRD) با NMRD مقایسه شدند. خطر مرگ‌ومیر در زنانی که پس از PDS دچار SVRD شدند در مقایسه با زنانی با NMRD، بیش از دو برابر بود (نسبت خطر (HR): 2.03؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.80 تا 2.29؛ I2 = 50%؛ 17 مطالعه؛ 9404 شرکت‌کننده؛ قطعیت متوسط). آنالیز موارد بقای بدون پیشرفت بیماری نشان داد که خطر مرگ‌ومیر در زنانی که پس از PDS دچار SVRD شدند در مقایسه با زنان دارای NMRD تقریبا دو برابر بود (HR: 1.88؛ 95% CI؛ 1.63 تا 2.16؛ I2 = 63%؛ 10 مطالعه؛ 6596 شرکت‌کننده؛ قطعیت متوسط).
LVRD در برابر SVRD در شرایط PDS
هنگامی که LVRD را در برابر SVRD پس از جراحی مقایسه کردیم، تخمین‌ها در مقایسه با مقایسه‌های NMRD کاهش یافت. همه آنالیزها، مزیت بقای کلی (overall survival; OS) را در زنانی نشان دادند که RD < 1 سانتی‌متر پس از جراحی داشتند (HR: 1.22؛ 95% CI؛ 1.13 تا 1.32؛ I2 = 0%؛ 5 مطالعه؛ 6000 شرکت‌کننده؛ قطعیت متوسط). نتایج برای آنالیز بقای بدون پیشرفت بیماری قوی بود.
SVRD و LVRD در برابر NMRD در شرایط IDS
یک مطالعه که طبقه‌بندی‌ها را به عنوان NMRD؛ SVRD و LVRD تعریف کرد، نشان داد خطر مرگ‌ومیر در زنانی که SVRD و LVRD پس از IDS داشتند، در مقایسه با زنانی که NMRD داشتند، بیش از دو برابر بود (به ترتیب برای SVRD در برابر NMRD و LVRD در برابر NMRD؛ HR: 2.09؛ 95% CI؛ 1.20 تا 3.66؛ 310 شرکت‌کننده؛ I2 = 56% و HR: 2.23؛ 95% CI؛ 1.49 تا 3.34؛ 343 شرکت‌کننده؛ I2 = 35%؛ قطعیت بسیار پائین).
LVRD در برابر SVRD + NMRD در شرایط IDS
متاآنالیز نشان داد که زنانی با LVRD در مقایسه با زنانی با SVRD یا NMRD، در معرض خطر بیشتری برای مرگ‌ومیر و پیشرفت بیماری قرار داشتند (HR: 1.60؛ 95% CI؛ 1.21 تا 2.11؛ 6 مطالعه؛ 1572 شرکت‌کننده؛ I2 = 58% برای بقای کلی و HR: 1.76؛ 95% CI؛ 1.23 تا 2.52؛ 1145 شرکت‌کننده؛ I2 = 60% برای بقای بدون پیشرفت بیماری؛ قطعیت بسیار پائین). با این حال، این نتیجه دارای سوگیری (bias) است زیرا در همه مطالعات به جز در یک مورد، تشخیص NMRD درون حد آستانه‌های < 1 سانتی‌متر امکان‌پذیر نبود. فقط یک مطالعه NMRD را از SVRD جدا کرد؛ تمام مطالعات دیگر NMRD را در گروه SVRD گنجاندند که ممکن است هنگام مقایسه با LVRD سوگیری ایجاد کرده و تفسیر را چالش‌برانگیز کند.
MRD در برابر NMRD در شرایط IDS
خطر مرگ‌ومیر در زنانی که پس از IDS مقداری MRD داشتند در مقایسه با زنانی با NMRD بیش از دو برابر بود (HR: 2.11؛ 95% CI؛ 1.35 تا 3.29؛ I2 = 81%؛ 906 شرکت‌کننده؛ قطعیت بسیار پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.