Pregunta de la revisión
El objetivo fue evaluar el efecto sobre la supervivencia (el "impacto pronóstico") de la cantidad de enfermedad restante después de la cirugía (enfermedad residual) durante la etapa inicial de tratamiento en las mujeres con cáncer de ovario avanzado. Se analizó tanto la cirugía antes de la quimioterapia ("cirugía citorreductora primaria") seguida de quimioterapia adyuvante (adicional) como la quimioterapia inicial ("quimioterapia neoadyuvante") seguida de cirugía ("cirugía citorreductora a intervalos"). Esta revisión debería ayudar a determinar el impacto pronóstico de la enfermedad residual tras la cirugía en la supervivencia y a elaborar definiciones aceptables de los umbrales de enfermedad residual.
Antecedentes
El cáncer de ovario es el séptimo cáncer más frecuente entre las mujeres y la principal causa de muerte en las mujeres con cánceres ginecológicos. Los cánceres de ovario pueden aparecer a partir de diferentes tipos de células dentro del ovario o las trompas de Falopio. La mayoría de los cánceres de ovario son "epiteliales", que surgen de la capa superficial del ovario o del revestimiento de la trompa de Falopio. El cáncer de ovario recién diagnosticado se trata con una combinación de cirugía y quimioterapia, realizándose la cirugía antes (llamada cirugía citorreductora inicial o primaria) o en torno a la mitad de la quimioterapia (llamada cirugía citorreductora a intervalos). Normalmente, el cáncer de ovario se ha extendido por toda la cavidad abdominal en el momento del diagnóstico, por lo que, a diferencia de muchos otros tipos de cáncer, se realiza una cirugía, aunque no elimine el cáncer en su totalidad. El objetivo de la cirugía es eliminar la mayor cantidad posible de tejido canceroso visible (macroscópico), lo que se denomina cirugía citorreductora. Los estudios han mostrado que la cantidad de cáncer visible que se puede extirpar es probablemente un factor pronóstico importante para la supervivencia de las mujeres con cáncer de ovario epitelial avanzado. El objetivo de esta revisión fue investigar en qué medida la cantidad de enfermedad restante (residual) después de la cirugía para el cáncer de ovario recién diagnosticado predice el tiempo de supervivencia de las mujeres después del diagnóstico de cáncer de ovario epitelial (pronóstico).
Métodos de la revisión
Se realizaron búsquedas en bases de datos electrónicas hasta finales de agosto de 2021 y también se buscaron estudios no publicados. Se incluyeron los estudios que informaron sobre la enfermedad residual como factor pronóstico y que también examinaron otros factores pronósticos al mismo tiempo.
Resultados clave
Se encontraron 46 estudios (que incluyeron 22 376 mujeres en 31 estudios de cirugía citorreductora primaria y 3697 mujeres en 15 estudios de cirugía citorreductora a intervalos). Cada estudio incluyó a más de 100 mujeres, utilizó el ajuste estadístico para los factores pronósticos importantes (análisis multivariable) y cumplió los criterios de inclusión. Los análisis mostraron la importancia pronóstica de la cirugía que no deja depósitos tumorales visibles ("sin enfermedad residual macroscópica") tanto cuando las mujeres se someten a una cirugía citorreductora inicial como a una cirugía citorreductora a intervalos. Tanto la supervivencia general como la supervivencia sin progresión (supervivencia sin empeoramiento de la enfermedad, que se informó en el caso de la cirugía citorreductora inicial) se prolongaban si se lograba lo anterior.
Cirugía citorreductora primaria para el cáncer de ovario recién diagnosticado
La extirpación quirúrgica completa de todo el tumor visible después de la cirugía citorreductora inicial o primaria mejoró la supervivencia, y este fue también el caso en las mujeres con una pequeña cantidad de enfermedad residual (0,1 cm a 1 cm). Hay evidencia que indica que se deben utilizar tres categorías de enfermedad residual (enfermedad residual no macroscópica, enfermedad residual de pequeño volumen y de gran volumen (más de 1 cm).
Cirugía citorreductora a intervalos para el cáncer de ovario recién diagnosticado
Cuando la quimioterapia se administró antes de la cirugía (cirugía citorreductora a intervalos), se observó una asociación con la mejoría de la supervivencia si el tumor restante se reducía a "enfermedad residual no macroscópica" (eliminación de todo el tumor visible). Las mujeres con enfermedad residual de pequeño volumen no tenían una ventaja en la supervivencia en comparación con las que tenían enfermedad residual de gran volumen, y ambos grupos tenían un peor pronóstico en comparación con las que no tenían depósitos tumorales visibles; sin embargo, esta evidencia fue de certeza muy baja. Cualquier enfermedad residual visible después de la cirugía citorreductora a intervalos se asoció con una menor supervivencia en comparación con las mujeres que no tenían enfermedad residual.
La mayoría de los estudios de cirugía citorreductora a intervalos no incluían depósitos tumorales visibles en la categoría de enfermedad residual de pequeño volumen, lo que limita la interpretación de estos resultados.
Certeza de la evidencia
La certeza de la evidencia se consideró "moderada" para la supervivencia general y la supervivencia sin progresión en los análisis de los estudios de cirugía citorreductora primaria. En los estudios de cirugía citorreductora a intervalos, la certeza de la evidencia fue muy baja para la supervivencia general en todas las comparaciones y en las que incluyeron la supervivencia sin progresión. Esto se debió en gran medida a que todos los estudios, excepto uno, incluyeron la "enfermedad residual no macroscópica" en la categoría de enfermedad residual de pequeño volumen.
Conclusiones principales
La evidencia de la revisión indica que tras la cirugía citorreductora primaria se deben utilizar tres categorías para la cantidad de enfermedad residual: enfermedad residual no macroscópica, enfermedad residual de pequeño volumen y enfermedad residual de gran volumen. La evidencia es más limitada para la cirugía citorreductora a intervalos y se necesitan más estudios, pero es posible que no haya una diferencia en la supervivencia entre las mujeres con enfermedad residual de pequeño y gran volumen. Hasta que haya evidencia de un efecto beneficioso en la supervivencia en las mujeres con enfermedad residual de pequeño volumen en comparación con las mujeres con enfermedad residual de gran volumen, es posible que sólo sea importante utilizar dos categorías de enfermedad residual al clasificar los desenlaces quirúrgicos: "enfermedad residual no macroscópica" y "enfermedad residual macroscópica" (enfermedad restante visible de más de 0 cm). Sin embargo, esto se basa en evidencia de certeza muy baja e información adicional podría cambiar esta conclusión.
En un contexto de CCP, hay evidencia de certeza moderada de que la cantidad de ER después de la cirugía primaria es un factor pronóstico de la supervivencia general y sin progresión en mujeres con cáncer de ovario avanzado. El análisis del desenlace de supervivencia se separó en tres categorías distintas que incluyen la ERNM, la ERPV y la ERGV.
Después de la CCI, es posible que sólo se necesiten dos categorías, aunque esto se basa en evidencia de certeza muy baja, ya que todos los estudios, excepto uno, incluyeron la ERNM en la categoría de ERPV. El único estudio que separó la ERNM de la ERPV no mostró un mejor desenlace de supervivencia en la categoría ERPV, en comparación con la ERGV. Evidencia adicional de certeza baja también apoyó la restricción a dos categorías, donde las mujeres que tenían cualquier cantidad de ERM después de la CCI tenían un riesgo significativamente mayor de muerte en comparación con las mujeres con ERMN.
Por lo tanto, la evidencia presentada en esta revisión no permite concluir que el uso de tres categorías sea aplicable en un contexto de CCI (evidencia de certeza muy baja), como se demostró para la CCP (que tiene evidencia convincente de certeza moderada).
El cáncer de ovario es el séptimo cáncer más frecuente entre las mujeres y la principal causa de muerte en las mujeres con neoplasias ginecológicas. El cáncer de ovario epitelial es el tipo más común y representa alrededor del 90% de todos los cánceres de ovario. Este tipo específico de cáncer de ovario comienza en la capa superficial que recubre el ovario o el revestimiento de la trompa de Falopio. La cirugía se realiza antes de la quimioterapia (cirugía citorreductora inicial o primaria [CCP]) o en medio de un ciclo de tratamiento con quimioterapia (quimioterapia neoadyuvante [QTNA] y cirugía citorreductora a intervalos [CCI]), con el objetivo de eliminar todo el tumor visible y lograr que no haya enfermedad residual macroscópica (enfermedad residual no macroscópica [ERNM]). El objetivo de esta revisión es investigar el impacto pronóstico del tamaño de los nódulos de la enfermedad residual (ER) en las mujeres que recibieron cirugía citorreductora inicial o a intervalos para el cáncer de ovario epitelial (COE) avanzado (estadios III y IV).
Evaluar el impacto pronóstico de la enfermedad residual tras la cirugía primaria en los desenlaces de supervivencia del cáncer de ovario epitelial avanzado (estadios III y IV). En análisis separados, la cirugía primaria incluyó tanto la cirugía citorreductora inicial o primaria [CCP] seguida de quimioterapia adyuvante como la quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía citorreductora a intervalos (CCI). Cada umbral de enfermedad residual se considera un factor pronóstico independiente.
Se hicieron búsquedas en CENTRAL (2021, número 8), MEDLINE vía Ovid (hasta el 30 de agosto de 2021) y Embase vía Ovid (hasta el 30 de agosto de 2021).
Se incluyeron los datos de supervivencia de los estudios con al menos 100 mujeres con COE avanzado después de la cirugía primaria. La enfermedad residual se evaluó como factor pronóstico en los modelos pronósticos multivariables. Se excluyeron los estudios que informaron sobre menos de 100 mujeres, mujeres con neoplasias concurrentes o los estudios que sólo informaron sobre resultados no ajustados. Las mujeres se incluyeron en dos grupos distintos: las que recibieron CCP seguida de quimioterapia con platino y las que recibieron CCI, analizadas por separado. Se incluyeron los estudios que informaron sobre todos los umbrales de ER después de la cirugía, pero los principales umbrales de interés fueron la enfermedad residual microscópica (denominada ERNM), la ER de 0,1 cm a 1 cm (enfermedad residual de pequeño volumen [ERPV]) y la ER > 1 cm (enfermedad residual de gran volumen [ERGV]).
Dos autores de la revisión, de forma independiente, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo. En la medida de lo posible, los datos se resumieron en un metanálisis. Para evaluar la idoneidad de los factores de ajuste utilizados en los modelos multivariables de Cox, se utilizaron los dominios "ajuste por otros factores pronósticos" y "análisis e informes estadísticos" de la herramienta de calidad en los estudios de pronóstico (quality in prognosis studies [QUIPS]). También se evaluó la certeza de la evidencia para cada desenlace en las comparaciones principales, con el uso del método GRADE.
Se examinaron las diferencias entre los estadios III y IV de la FIGO para diferentes umbrales de ER después de la cirugía primaria. Se tuvieron en cuenta factores como la edad, el grado, la duración del seguimiento, el tipo de cirujano y su experiencia y el tipo de cirugía en la interpretación de cualquier heterogeneidad.
También se realizaron análisis de sensibilidad que distinguieron entre los estudios que incluyeron la ERNM en categorías de ER < 1 cm y los que no lo hicieron. Lo anterior fue aplicable a las comparaciones que incluyeron la ER < 1 cm, con la excepción de ER < 1 cm versus ERNM. Las mujeres sometidas a CCP y a CCI se evaluaron en análisis separados.
Se encontraron 46 estudios que informaron sobre análisis pronósticos multivariables, incluyendo la ER como factor pronóstico, que cumplieron los criterios de inclusión de esta revisión: 22 376 mujeres sometidas a CCP y 3697 sometidas a CCI, todas ellas con distintos niveles de ER.
Aunque se identificaron una serie de umbrales de ER diferentes, se informó principalmente sobre las comparaciones que son el centro de un área clave de incertidumbre clínica (que incluye ERNM, ERPV y ERGV). También fue importante la comparación entre cualquier enfermedad visible (ER > 0 cm) y la ERNM.
ERPV versus ERNM en un contexto de CCP
En los estudios de CCP, en su mayoría mostraron un mayor riesgo de muerte en todos los grupos de ER cuando se compararon los de ER macroscópica (ERM) con los de ERNM. Las mujeres que tuvieron una ERPV después de la CCP tuvieron más del doble de riesgo de muerte en comparación con las mujeres con ERNM (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 2,03; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,80 a 2,29; I2 = 50%; 17 estudios; 9404 participantes; certeza moderada). El análisis de la supervivencia sin progresión determinó que las mujeres que presentaban una ERPV después de la CCP tenían casi el doble de riesgo de muerte en comparación con las mujeres con ERNM (CRI 1,88; IC del 95%: 1,63 a 2,16; I2 = 63%; diez estudios; 6596 participantes; certeza moderada).
ERGV versus ERPV en un contexto de CCP
Cuando se comparó la ERGV con la ERPV después de la cirugía, las estimaciones se atenuaron en comparación con las comparaciones de la ERNM. Todos los análisis mostraron un efecto beneficioso en la supervivencia general en las mujeres que tenían ER < 1 cm después de la cirugía (CRI 1,22; IC del 95%: 1,13 a 1,32; I2 = 0%; cinco estudios; 6000 participantes; certeza moderada). Los resultados de los análisis de la supervivencia sin progresión fueron sólidos.
ERPV y ERGV versus ERNM en un contexto de CCI
El único estudio que definió las categorías como ERNM, ERPV y ERGV mostró que las mujeres que tenían ERPV y ERGV después de la CCI tenían más del doble de riesgo de muerte en comparación con las mujeres que tenían ERNM (CRI 2,09; IC del 95%: 1,20 a 3,66; 310 participantes; I2 = 56%, y CRI 2,23; IC del 95%: 1,49 a 3,34; 343 participantes; I2 = 35%; certeza muy baja, para ERPV versus ERNM y ERGV versus ERNM, respectivamente).
ERGV versus ERPV + ERNM en un contexto de CCI
El metanálisis encontró que las mujeres que con ERGV tenían un mayor riesgo de muerte y de progresión de la enfermedad en comparación con las mujeres con ERPV o ERNM (CRI 1,60; IC del 95%: 1,21 a 2,11; seis estudios; 1572 participantes; I2 = 58% para la supervivencia general y CRI 1,76; IC del 95%: 1,23 a 2,52; 1145 participantes; I2 = 60% para la supervivencia sin progresión; certeza muy baja). Sin embargo, este resultado está sesgado, ya que, en todos los estudios excepto en uno, no fue posible distinguir la ERNM dentro de los umbrales de < 1 cm. Sólo un estudio separó la ERNM de la ERPV; todos los demás incluyeron la ERNM en el grupo de ERPV, lo que podría crear un sesgo al compararla con la ERGV, dificultando la interpretación.
ERM versus ERNM en un contexto de CCI
Las mujeres que presentaban cualquier cantidad de ERM después de la CCI tenían más del doble de riesgo de muerte en comparación con las mujeres con ERMN (CRI 2,11; IC del 95%: 1,35 a 3,29; I2 = 81%; 906 participantes; certeza muy baja).
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