پیام‌های کلیدی
1. هیچ تفاوت بارزی را در تاثیر دارونماهای فعال در مقابل دارونمای استاندارد پیدا نکردیم، اما در مورد نتایج بسیار نامطمئن هستیم.
2. به پژوهشگران پیشنهاد می‌کنیم هنگام بررسی داروهایی با عوارض جانبی واضح، نوع دارونما را به دقت در نظر بگیرند.
دارونماهای استاندارد و دارونماهای فعال چه هستند؟
کورسازی (blinding) (یا ماسکه کردن) بخش مهمی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده است و تضمین می‌کند که شرکت‌کنندگان و ارائه‌دهندگان مراقبت سلامت تحت تاثیر دانستن اینکه شرکت‌کننده درمان آزمایشی را دریافت می‌کند یا خیر، قرار نمی‌گیرند. اگر آنها این اطلاعات را داشتند، ممکن است به‌طور ناخواسته تاثیر درمان را بیش از حد برآورد کنند (یا دست‌کم بگیرند). یکی از روش‌های کورسازی، دادن دارونما به گروهی از شرکت‌کنندگان است که تحت درمان قرار نگرفته‌اند، که شبیه دارو است (مثلا قرصی با شکل، رنگ، بو، طعم و بافت مشابه) اما حاوی مواد فعال نیست.
کورسازی با دارونما ممکن است همیشه موفقیت‌آمیز نباشد. این درمان ممکن است دارای عوارض جانبی باشد که آن را از دارونما متمایز می‌کند، به طوری که تاثیر درمان هنوز به‌طور دقیق اندازه‌گیری نشده است. به همین دلیل، برخی کارآزمایی‌ها از دارونماهای فعال استفاده می‌کنند که برخی از عوارض جانبی داروهای آزمایشی را دارند. با این حال، مشخص نیست که انتخاب نوع دارونما واقعا تفاوتی در تاثیرات درمان ایجاد می‌کند یا خیر.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
می‌خواستیم بدانیم که تاثیرات درمان در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده هنگام استفاده از دارونماهای فعال در مقایسه با دارونماهای استاندارد، متفاوت هستند یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
کارآزمایی‌هایی را گردآوری و آنالیز کردیم که به‌طور مستقیم دو نوع دارونما را مقایسه کرده، یا هر دو دارونما را با یک داروی آزمایشی مقایسه کردند. اگر افرادی که دارونمای فعال دریافت می‌کنند، نتایج بهتری نسبت به افرادی نشان دهند که دارونمای استاندارد دریافت می‌کنند، این تفاوت ممکن است به این دلیل باشد که آنها معتقدند داروی آزمایشی را دریافت کرده‌اند. هم‌چنین به این معنی است که در کارآزمایی‌هایی که یک دارو را با دارونمای استاندارد مقایسه می‌کنند، تاثیر مفید دارو اغراق‌آمیز به نظر رسیده است. این امر در صورتی مهم است که مزایای اندازه‌گیری شده درمان کوچک یا متوسط بوده و در نتیجه به تغییرات روش‌های مورد استفاده در کارآزمایی حساس باشد.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 21 کارآزمایی را در این مرور گنجاندیم که موضوعاتی را مانند درد و روانپزشکی پوشش می‌دهند. هیچ تفاوت بارزی را میان دو نوع دارونما در پیامدهای گزارش شده توسط شرکت‌کنندگان (مانند شدت درد) پیدا نکردیم. با این حال، از آنجایی که نتیجه نامطمئن بود، دامنه احتمالی این نتیجه شامل عدم تفاوت و تفاوت بالقوه مهم به نفع دارونمای فعال بود. وقتی آنالیزها را به کارآزمایی‌های با کیفیت بالاتر محدود کردیم، دارونماهای فعال مفیدتر از دارونماهای استاندارد بودند، اما این کارآزمایی‌ها کارآزمایی‌های بالینی معمولی نبوده و ممکن است برای سناریوهای بالینی قابل استفاده نباشند.
در آنالیز اولیه، هیچ تفاوتی را با اهمیت آماری میان مداخلات کنترل دارونمای فعال و استاندارد پیدا نکردیم، اما نتیجه غیر دقیق بود و CI با تفاوتی از مهم تا نامرتبط سازگار بود. علاوه بر این، نتیجه‌گیری قوی نبود، زیرا دو آنالیز حساسیت تفاوتی بارزتر و با اهمیت آماری را به دست آوردند. پیشنهاد می‌کنیم که انجام‌دهندگان کارآزمایی‌ها و کاربران اطلاعات کارآزمایی‌ها، نوع مداخله کنترل دارونما را در کارآزمایی‌هایی با خطر بالای عدم کورسازی، مانند آنهایی که تاثیرات غیر درمانی و پیامدهای گزارش شده را توسط شرکت‌کنندگان دارند، به دقت بررسی کنند.
تخمین زده می‌شود که 60% از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده دارویی از مداخلات کنترل دارونما (placebo) برای کورسازی (blinding) (یعنی ماسکه کردن) شرکت‌کنندگان استفاده می‌کنند. با این حال، دارونماهای استاندارد تاثیرات غیر درمانی محسوس (یعنی عوارض جانبی) داروی آزمایشی را، که ممکن است شرکت‌کنندگان را برای آن کورسازی نکرده باشند، کنترل نمی‌کنند. کارآزمایی‌ها به ندرت از کنترل‌های دارونمای فعال استفاده می‌کنند که حاوی ترکیبات دارویی هستند که برای تقلید از تاثیرات داروی آزمایشی غیر درمانی طراحی شده‌اند تا خطر عدم کورسازی را کاهش دهند. میزان بهبودی مرتبط در تاثیرات تخمین زده شده از دارونمای فعال در مقایسه با دارونمای استاندارد نشان می‌دهد که کارآزمایی‌های دارای دارونمای استاندارد ممکن است تاثیرات داروی آزمایشی را بیش از حد برآورد کنند.
هدف ما تخمین تفاوت در تاثیرات دارو در زمانی بود که یک داروی آزمایشی با یک دارونمای فعال در برابر مداخله کنترل دارونمای استاندارد مقایسه شد، و هدف دیگر بررسی علل ناهمگونی بود. در زمینه یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، این تفاوت در تاثیرات دارو را می‌توان با مقایسه مستقیم تفاوت تاثیر بین مداخله دارونمای فعال و دارونمای استاندارد تخمین زد.
PubMed؛ CENTRAL؛ Embase، دو بانک اطلاعاتی دیگر و دو پایگاه ثبت کارآزمایی را تا اکتبر 2020 جستوجو کردیم. هم‌چنین فهرست منابع و استنادها را جستوجو کرده و با نویسندگان کارآزمایی تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده‌ای را وارد کردیم که یک دارونمای فعال را در برابر مداخله دارونمای استاندارد مقایسه کردند. کارآزمایی‌هایی را هم با و هم بدون بازوی داروی آزمایشی مشابه در نظر گرفتیم.
داده‌ها را استخراج کردیم، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردیم، دارونماهای فعال را برای کفایت (adequacy) و خطر تاثیر درمانی ناخواسته رتبه‌بندی کردیم و دارونماهای فعال را به صورت ناخوشایند، خنثی یا خوشایند طبقه‌بندی کردیم. از نویسندگان چهار کارآزمایی متقاطع (cross-over) منتشر شده پس از سال 1990 و یک کارآزمایی منتشر نشده که پس از سال 1990 ثبت شدند، داده‌های تک‌تک شرکت‌کنندگان را درخواست کردیم. متاآنالیز اولیه با واریانس معکوس و اثرات تصادفی (random-effect)، از تفاوت‌های میانگین استاندارد شده (SMDs) دارونمای فعال در برابر دارونمای استاندارد برای پیامدهای گزارش شده توسط شرکت‌کنندگان در اولین ارزیابی پس از درمان استفاده کرد. SMD منفی به نفع دارونمای فعال بود. آنالیزها را بر اساس نوع کارآزمایی (بالینی یا پیش‌بالینی) طبقه‌بندی کرده و با آنالیز حساسیت (sensitivity) و زیر گروه و متارگرسیون تکمیل کردیم. در آنالیزهای ثانویه، پیامدها، آسیب‌ها، ریزش نمونه (attrition) و پیامدهای مداخله مشترک گزارش شده را توسط ناظر بررسی کردیم.
تعداد 21 کارآزمایی (1462 شرکت‌کننده) را وارد کردیم. داده‌های تک‌تک شرکت‌کنندگان را از چهار کارآزمایی به دست آوردیم. آنالیز اولیه از پیامدهای گزارش شده توسط شرکت‌کنندگان در اولین ارزیابی پس از درمان منجر به SMD تجمعی معادل 0.08- شد (95% فاصله اطمینان (CI): 0.20- تا 0.04؛ I2 = 31%؛ 14 کارآزمایی)، بدون آنکه تفاوت بارزی بین کارآزمایی‌های بالینی و پیش‌بالینی دیده شود. داده‌های فردی شرکت‌کنندگان، 43% از وزن این آنالیز را تشکیل می‌دهند. دو مورد از هفت آنالیز حساسیت تفاوت‌های بارزتر و با اهمیت آماری را پیدا کردند؛ برای مثال، در پنج کارآزمایی با خطر کلی پائین سوگیری، SMD تجمعی معادل 0.24- گزارش شد (95% CI؛ 0.34- تا 0.13-). SMD تجمعی به دست آمده از پیامدهای گزارش شده توسط ناظر، با آنالیز اولیه یکسان بود. نسبت شانس (OR) تجمعی برای آسیب‌ها معادل 3.08 (95% CI؛ 1.56 تا 6.07) و برای ریزش نمونه معادل 1.22 (95% CI؛ 0.74 تا 2.03) بود. داده‌های مداخله مشترک محدود بودند. متارگرسیون هیچ ارتباطی را که از اهمیت آماری برخوردار باشد با دارونمای فعال یا خطر تاثیر درمانی ناخواسته پیدا نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.