Mensajes clave
1. No se encontraron diferencias claras en el efecto entre los placebos activos y los placebos estándar, pero se tienen muchas dudas con respecto a los resultados.
2. Se sugiere a los investigadores consideren cuidadosamente el tipo de placebo cuando investiguen medicamentos con efectos secundarios claros.
¿Qué son los placebos estándar y los placebos activos?
El cegamiento (o enmascaramiento) es una parte importante de los ensayos aleatorizados y garantiza que los participantes y los profesionales sanitarios no se vean influidos por el hecho de saber si el participante está recibiendo el tratamiento experimental. Si tuvieran este conocimiento, podrían sobreestimar (o subestimar) involuntariamente el efecto del tratamiento. Un método de cegamiento consiste en dar al grupo de participantes no tratados un placebo, que se parece al medicamento (p. ej., un comprimido de forma, color, olor, sabor y textura similares) pero que no contiene sus principios activos.
El cegamiento con placebo no siempre es eficaz. El tratamiento podría tener efectos secundarios que lo distingan del placebo, de modo que el efecto del tratamiento seguiría sin medirse con exactitud. Por este motivo, algunos ensayos utilizan placebos activos, que imitan algunos de los efectos secundarios del medicamento experimental. Sin embargo, no está claro si la elección del tipo de placebo da lugar realmente a una diferencia en los efectos del tratamiento.
¿Qué se quería averiguar?
Se quería averiguar si los efectos del tratamiento en los ensayos aleatorizados difieren cuando se utilizan placebos activos en comparación con placebos estándar.
¿Qué se hizo?
Se recopilaron y analizaron los ensayos que compararon directamente los dos tipos de placebo o que compararon ambos placebos con un medicamento experimental. Si las personas que reciben placebo activo experimentan mejores resultados que las que reciben placebo estándar, esta diferencia se podría deber a que creen que están recibiendo el medicamento experimental. También significaría que en los ensayos que comparan un medicamento con un placebo estándar, el efecto beneficioso del medicamento está exagerado. Esto es importante si los efectos beneficiosos medidos del tratamiento son pequeños o moderados y, por tanto, especialmente sensibles a los cambios en los métodos utilizados para el ensayo.
¿Qué se encontró?
En esta revisión se incluyeron 21 ensayos que abarcaron temas como el dolor y la psiquiatría. No se encontraron diferencias claras entre los dos tipos de placebo en los desenlaces comunicados por los participantes (como la intensidad del dolor). Sin embargo, debido a que el resultado no estuvo claro, el posible intervalo de este resultado incluyó tanto ninguna diferencia como una diferencia potencialmente importante a favor del placebo activo. Cuando se limitó el análisis a los ensayos de mayor calidad, los placebos activos fueron más beneficiosos que los placebos estándar, pero estos ensayos no eran ensayos clínicos típicos y podrían no ser aplicables a los escenarios clínicos.
No se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre las intervenciones activas y las intervenciones estándar de control con placebo en el análisis principal de esta revisión, pero el resultado fue poco preciso y el IC compatible con una diferencia tanto importante como irrelevante. Además, el resultado no fue sólido, porque dos análisis de sensibilidad produjeron una diferencia más pronunciada y estadísticamente significativa. Se sugiere a los autores de ensayos y a los usuarios de información de ensayos que consideren con mucho cuidado el tipo de intervención de control con placebo en los ensayos con alto riesgo de desenmascaramiento, como aquellos con efectos no terapéuticos pronunciados y desenlaces notificados por los participantes.
Se calcula que el 60% de los ensayos aleatorizados farmacológicos utilizan intervenciones de control con placebo para cegar (es decir, enmascarar) a los participantes. Sin embargo, los placebos estándar no controlan los efectos no terapéuticos perceptibles (es decir, los efectos secundarios) del fármaco experimental, lo que podría revelar el tratamiento a los participantes. Los ensayos rara vez utilizan controles placebo activos, que contengan compuestos farmacológicos diseñados para imitar los efectos no terapéuticos del fármaco experimental con el fin de reducir el riesgo de desenmascaramiento. Una mejoría relevante en los efectos estimados del placebo activo en comparación con el placebo estándar implicaría que los ensayos con placebo estándar podrían sobrestimar los efectos del fármaco experimental.
El objetivo fue determinar la diferencia en los efectos de los fármacos cuando se compara un fármaco experimental con un placebo activo versus con una intervención de control con placebo estándar, y explorar las causas de la heterogeneidad. En el contexto de un ensayo aleatorizado, esta diferencia de los efectos del fármaco se puede calcular comparando directamente la diferencia de efectos entre la intervención con placebo activo y la intervención con placebo estándar.
Se realizaron búsquedas en PubMed, CENTRAL, Embase, otras dos bases de datos y dos registros de ensayos hasta octubre de 2020. También se realizaron búsquedas en las listas de referencias y citas y se estableció contacto con los autores de los ensayos.
Se incluyeron los ensayos aleatorizados que compararan un placebo activo versus una intervención estándar con placebo. Se consideraron los ensayos con y sin un grupo de fármaco experimental equivalente.
Se extrajeron los datos, se evaluó el riesgo de sesgo, se calificaron los placebos activos según su adecuación y el riesgo de un efecto terapéutico no deseado, y los placebos activos se clasificaron como desagradables, neutros o agradables. Se solicitaron los datos individuales de participantes a los autores de cuatro ensayos cruzados (cross-over) publicados después de 1990 y de un ensayo no publicado registrado después de 1990. El metanálisis primario de efectos aleatorios y varianza inversa de esta revisión utilizó las diferencias de medias estandarizadas (DME) del placebo activo versus el placebo estándar para los desenlaces notificados por los participantes en la primera evaluación posterior al tratamiento. Una DME negativa favoreció al placebo activo. Los análisis se estratificaron por tipo de ensayo (clínico o preclínico) y se complementaron con análisis de sensibilidad y de subgrupos y la metarregresión. En los análisis secundarios se investigaron los desenlaces notificados por los observadores, los efectos perjudiciales, las exclusiones y los desenlaces de la cointervención.
Se incluyeron 21 ensayos (1462 participantes). Se obtuvieron los datos individuales de participantes de cuatro ensayos. El análisis principal de los desenlaces notificados por los participantes en la primera evaluación posterior al tratamiento dio como resultado una DME agrupada de -0,08 (intervalo de confianza [IC] del 95%: -0,20 a 0,04; I2 = 31%; 14 ensayos), sin diferencias claras entre los ensayos clínicos y preclínicos. Los datos individuales de participantes aportaron el 43% del peso de este análisis. Dos de siete análisis de sensibilidad encontraron diferencias más pronunciadas y estadísticamente significativas; por ejemplo, en los cinco ensayos con bajo riesgo general de sesgo, la DME agrupada fue -0,24 (IC del 95%: -0,34 a -0,13). La DME agrupada de los desenlaces notificados por los observadores fue similar a la del análisis principal. El odds ratio (OR) agrupado para los efectos perjudiciales fue 3,08 (IC del 95%: 1,56 a 6,07), y para la exclusión, de 1,22 (IC del 95%: 0,74 a 2,03). Los datos de la cointervención fueron limitados. La metarregresión no encontró asociación estadísticamente significativa con la adecuación del placebo activo ni con el riesgo de efecto terapéutico no deseado.
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