Principaux messages
1. Nous n'avons pas trouvé de différence claire d'effet entre les placebos actifs et les placebos standard, mais nous sommes très incertains quant aux résultats.
2. Nous suggérons aux chercheurs d'examiner attentivement le type de placebo lorsqu'ils étudient des médicaments dont les effets secondaires sont évidents.
Qu'est-ce qu'un placebo standard et un placebo actif ?
La mise en aveugle (ou le masquage) est un élément important des essais randomisés et permet de s'assurer que les participants et les prestataires de soins de santé ne sont pas influencés par le fait de savoir si le participant reçoit le traitement expérimental. S'ils avaient cette connaissance, ils pourraient involontairement surestimer (ou sous-estimer) l'effet du traitement. Une méthode de mise en aveugle consiste à donner au groupe de participants non traités un placebo, qui ressemble au médicament (par exemple un comprimé de forme, de couleur, d'odeur, de goût et de texture similaires), mais qui ne contient pas ses principes actifs.
La mise en aveugle avec un placebo n'est pas toujours efficace. Le traitement pourrait avoir des effets secondaires qui le distinguent du placebo, de sorte que l'effet du traitement n'est toujours pas mesuré avec précision. C'est pourquoi certains essais utilisent des placebos actifs, qui reproduisent certains des effets secondaires du médicament expérimental. Toutefois, il n'est pas certain que le choix du type de placebo ait une incidence sur les effets du traitement.
Que voulions-nous découvrir ?
Nous avons voulu savoir si les effets du traitement dans les essais randomisés diffèrent selon que l'on utilise des placebos actifs ou des placebos standard.
Comment avons-nous procédé ?
Nous avons recueilli et analysé les essais qui comparaient directement les deux types de placebos, ou qui comparaient les deux placebos avec un médicament expérimental. Si les personnes recevant un placebo actif obtiennent de meilleurs résultats que celles recevant un placebo standard, cette différence peut être due au fait qu'elles croient recevoir le médicament expérimental. Cela signifierait également que dans les essais comparant un médicament à un placebo standard, l'effet bénéfique du médicament est exagéré. Ceci est important si les bénéfices mesurés du traitement sont faibles ou modérés et donc particulièrement sensibles aux changements dans les méthodes utilisées pour l'essai.
Qu’avons-nous trouvé ?
Nous avons inclus 21 essais dans cette revue, couvrant des sujets tels que la douleur et la psychiatrie. Nous n'avons pas trouvé de différence claire entre les deux types de placebo dans les critères de jugement rapportés par les participants (tels que l'intensité de la douleur). Cependant, comme le résultat était incertain, la fourchette possible de ce résultat incluait à la fois l'absence de différence et une différence potentiellement importante en faveur du placebo actif. Lorsque nous avons limité notre analyse aux essais de meilleure qualité, les placebos actifs étaient plus bénéfiques que les placebos standard, mais ces essais n'étaient pas des essais cliniques typiques et pourraient ne pas être applicables à des scénarios cliniques.
Nous n'avons pas trouvé de différence statistiquement significative entre les interventions de contrôle par placebo actif et placebo standard dans notre analyse primaire, mais le résultat était imprécis et l'IC compatible avec une différence allant d'importante à non pertinente. En outre, le résultat n'était pas robuste, car deux analyses de sensibilité ont produit une différence plus prononcée et statistiquement significative. Nous suggérons que les chercheurs et les utilisateurs des informations issues des essais examinent attentivement le type d'intervention de contrôle par placebo dans les essais présentant un risque élevé de levée de la mise en aveugle, tels que ceux ayant des effets non thérapeutiques prononcés et des critères de jugement rapportés par les participants.
On estime que 60 % des essais contrôlés randomisés en pharmacologie utilisent des interventions de contrôle par placebo pour mettre en aveugle les participants. Cependant, les placebos standard ne contrôlent pas les effets non thérapeutiques perceptibles (c'est-à-dire les effets secondaires) du médicament expérimental, ce qui pourrait lever la mise en aveugle. Les essais utilisent rarement des contrôles par placebo actif, qui contiennent des composés pharmacologiques conçus pour imiter les effets non thérapeutiques du médicament expérimental afin de réduire le risque de levée de la mise en aveugle. Une amélioration significative de l'estimation des effets du placebo actif par rapport au placebo standard impliquerait que les essais avec placebo standard pourraient surestimer les effets du médicament expérimental.
Nous avons cherché à estimer la différence d'effets des médicaments lorsqu'un médicament expérimental est comparé à un placebo actif par rapport à une intervention de contrôle standard, et à explorer les causes de l'hétérogénéité. Dans le cadre d'un essai randomisé, cette différence d'effet du médicament peut être estimée en comparant directement la différence d'effet entre le placebo actif et l'intervention standard.
Nous avons effectué des recherches dans PubMed, CENTRAL, Embase, deux autres bases de données et deux registres d'essais jusqu'en octobre 2020. Nous avons également consulté les références bibliographiques et les citations et contacté les auteurs des essais.
Nous avons inclus les essais randomisés qui comparaient un placebo actif à une intervention avec placebo standard. Nous avons pris en compte les essais avec et sans groupe de médicament expérimental correspondant.
Nous avons extrait les données, évalué le risque de biais, noté les placebos actifs en fonction de leur adéquation et du risque d'effet thérapeutique non intentionnel, et classé les placebos actifs comme désagréables, neutres ou agréables. Nous avons demandé des données individuelles sur les participants aux auteurs de quatre essais croisés publiés après 1990 et d'un essai non publié enregistré après 1990. Notre méta-analyse principale à effets aléatoires et à variance-inverse a utilisé les différence de moyennes standardisée (DMS) du placebo actif par rapport au placebo standard pour les critères de jugement rapportés par les participants lors de l'évaluation la plus précoce après le traitement. Une DMS négative favorisait le placebo actif. Nous avons stratifié les analyses par type d'essai (clinique ou préclinique) et complété par des analyses en sensibilité et sous-groupes et des méta-régressions. Dans les analyses secondaires, nous avons étudié les critères de jugement rapportés par les observateurs, les risques, l'attrition et les critères de jugement de la co-intervention.
Nous avons inclus 21 essais (1462 participants). Nous avons obtenu des données individuelles sur les participants de quatre essais. Notre analyse principale des critères de jugement rapportés par les participants lors de l'évaluation la plus précoce après le traitement a abouti à une DMS combinée de -0,08 (intervalle de confiance (IC) à 95 % de -0,20 à 0,04 ; I2 = 31 % ; 14 essais), sans différence claire entre les essais cliniques et précliniques. Les données individuelles des participants représentent 43 % du poids de cette analyse. Deux des sept analyses de sensibilité ont révélé des différences plus prononcées et statistiquement significatives ; par exemple, dans les cinq essais présentant un faible risque de biais global, la DMS combinée était de -0,24 (IC à 95 % : -0,34 à -0,13). La DMS combinée des critères de jugement rapportés par les observateurs était similaire à celle de l'analyse principale. Le rapport des cotes (RC) combiné pour les risques était de 3,08 (IC à 95 % : 1,56 à 6,07), et pour l'attrition, de 1,22 (IC à 95 % : 0,74 à 2,03). Les données relatives à la co-intervention étaient limitées. La méta-régression n'a révélé aucune association statistiquement significative avec l'adéquation du placebo actif ou le risque d'effet thérapeutique non intentionnel.
Post-édition effectuée par Andrea Moreno et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr