Objectif de la revue
Cette revue Cochrane visait à examiner les effets des médicaments sur l'amyotrophie spinale (AMS) de type II et III en termes d'invalidité, de force musculaire, de capacité à se tenir debout ou à marcher, de qualité de vie, d’espérance de vie ou de ventilation à plein temps, dans l'année suivant le début du traitement. Nous voulions également identifier tout effet néfaste des traitements pendant la période de l’essai. Les auteurs de la revue Cochrane ont collecté les études pertinentes pour répondre à cette question et ont trouvé 10 études.
Messages clés
Le nusinersen administré par injection intrathécale (dans la colonne vertébrale) améliore probablement l'invalidité dans les AMS.
La créatine, le phénylbutyrate, la gabapentine, l'hydroxyurée, l'acide valproïque et la polythérapie avec l’acide valproïque et l’acétyl-L-carnitine n'ont probablement pas d'effet cliniquement important sur la fonction motrice (mouvements et actions des muscles) dans les AMS de type II et III, d'après des données probantes provenant d'essais uniques terminés et publiés.
L'olésoxime et la somatotropine sous-cutanée pourraient avoir peu ou pas d'effet sur la fonction motrice dans les AMS, mais la fiabilité des données probantes était très faible. Un essai sur l'hormone thyréotrope (TRH pour thyrotropin-releasing hormone) par voie intraveineuse (dans une veine) n'a pas évalué la fonction motrice et la fiabilité des données probantes était très faible. Toutes les études présentaient des biais de conception ou de performance qui pourraient avoir affecté les résultats.
Quel était l’objet de la revue ?
Cette étude porte sur les médicaments pour les AMS de type II et III. Les symptômes des AMS apparaissent pour la première fois durant l'enfance et l'adolescence. La principale caractéristique est l'augmentation de la faiblesse musculaire. Les enfants atteints d’AMS de type II ne pourront jamais marcher sans soutien ; ils vivent généralement jusqu'à l'adolescence ou plus longtemps, mais avec une espérance de vie réduite. L’âge de l’apparition de l’AMS de type II se situe entre six et 18 mois. Les enfants atteints de SMA de type III marcheront de façon autonome mais peuvent perdre la capacité de marcher au bout d’un certain temps et ils ont une espérance de vie normale. L'âge d'apparition de l’AMS de type III se situe après 18 mois.
Quels ont été les principaux résultats de la revue ?
Nous avons identifié 10 essais, qui ont inclus 717 participants. Tous les essais ont comparé un médicament avec une substance inactive (placebo) ou une procédure fictive (simulée). Les essais portaient sur la créatine orale (par la bouche) (55 participants), la gabapentine orale (84 participants), le phénylbutyrate oral (107 participants), l'hydroxyurée orale (57 participants), le nusinersen intrathécal (126 participants), l'olésoxime oral (165 participants), la somatotropine sous-cutanée (sous la peau) (20 participants), la TRH intraveineuse (neuf participants), l'acide valproïque oral (33 participants) ou la polythérapie avec l'acide valproïque oral et l'acétyl-L-carnitine (ALC) (61 participants). La durée du traitement était de trois à 24 mois.
Le nusinersen a eu un effet bénéfique sur la fonction motrice chez les personnes atteintes d’AMS de type II, par rapport à une procédure simulée. Il n'y a probablement pas eu d'effets bénéfiques sur la fonction motrice dans les AMS de types II/III pour la créatine, la gabapentine, l'hydroxyurée, le phénylbutyrate, l'acide valproïque ou la polythérapie avec l'acide valproïque et l'ALC. L'olésoxime et la somatotropine pourraient ne pas avoir d’effet sur la fonction motrice. Le petit essai sur la TRH n'a pas évalué la fonction motrice et n'a pas fourni de données probantes sur la fiabilité d'autres critères de jugement. Nous avons constaté que toutes les études présentaient des biais de conception ou de performance qui pourraient avoir affecté les résultats. Huit études ont été (partiellement) financées par des sociétés pharmaceutiques, soit en fournissant le médicament à l'étude, soit en apportant un soutien financier d'une autre manière. Dans deux études portant sur le nusinersen et l'olésoxime, les sociétés pharmaceutiques ont participé à l'analyse et à la présentation des données.
Nous attendons les résultats de neuf essais terminés portant sur la 4-aminopyridine, l'ALC, l'hydroxyurée CK-2121707, la pyridostigmine, le riluzole, le RO6885247/RG7800, le salbutamol et l'acide valproïque, qui n'étaient pas disponibles au moment de la rédaction de cette revue.
Cette revue est-elle à jour ?
Les données probantes sont à jour jusqu'en octobre 2018.
Le nusinersen améliore la fonction motrice dans l’AMS de type II, d'après des données probantes de certitude modérée.
La créatine, la gabapentine, l'hydroxyurée, le phénylbutyrate, l'acide valproïque et la combinaison de l'acide valproïque et de l'ALC n'ont probablement pas d'effet cliniquement important sur la fonction motrice dans les AMS de type II ou III (ou les deux), d'après des données probantes de faible certitude, et l'olésoxime et la somatropine pourraient aussi avoir peu ou pas d'effet cliniquement important, mais les données probantes étaient de très faible certitude. Un essai sur la TRH n'a pas mesuré la fonction motrice.
L'atrophie musculaire spinale (AMS) est causée par une délétion homozygote du gène du motoneurone de survie 1(SMN1) sur le chromosome 5, ou une délétion hétérozygote en combinaison avec une mutation (ponctuelle) dans le second allèle SMN1. Il en résulte une dégénérescence des cellules de la corne antérieure, ce qui entraîne une faiblesse musculaire progressive. Les enfants atteints d’une AMS de type II ne développent pas de capacité à marcher sans assistance et ont une espérance de vie limitée, alors que les enfants atteints d’une AMS de type III développent la capacité à marcher et ont une espérance de vie normale. Ceci est une mise à jour d'une revue publiée pour la première fois en 2009 et précédemment mise à jour en 2011.
Le but de cette étude était d’évaluer si un traitement médicamenteux est capable de ralentir ou d'arrêter la progression de la maladie dans l’AMS de type II et III, et d’analyser si ce traitement peut être administré en toute sécurité.
Nous avons fait des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les maladies neuromusculaires, CENTRAL, MEDLINE, Embase et dans les actes de conférence de ISI Web of Science en octobre 2018. En octobre 2018, nous avons également effectué des recherches dans deux registres d'essais afin de trouver des essais non publiés.
Nous avons cherché tous les essais randomisés et quasi-randomisés qui étudiaient l’efficacité du traitement pour l’AMS de type II et III. Les participants devaient répondre aux critères cliniques et présenter une délétion homozygote ou une délétion hétérozygote en combinaison avec une mutation ponctuelle dans le deuxième allèle du gène SMN1 (5q11.2-13.2) confirmée par une analyse génétique.
Le critère de jugement principal était le changement du score d'invalidité dans l'année suivant le début du traitement. Les critères de jugement secondaires dans l'année suivant le début du traitement étaient : le changement de la force musculaire, la capacité de se tenir debout ou de marcher, le changement de la qualité de vie, le temps écoulé entre le début du traitement et le décès ou la ventilation à plein temps et les événements indésirables attribuables au traitement pendant la période de l’essai.
Les stratégies de traitement impliquant le remplacement du SMN1 par des vecteurs viraux n'entrent pas dans le cadre de cette étude, mais un résumé est présenté en annexe 1. Le traitement médicamenteux de la SMA de type I fait l'objet d'une revue Cochrane distincte.
Nous avons suivi la méthodologie standard de Cochrane.
Les auteurs de la revue ont trouvé 10 essais randomisés, contrôlés par placebo, sur les traitements de l’AMS de type II et III à inclure dans cette revue, avec 717 participants. Nous avons ajouté quatre de ces essais lors de cette mise à jour. Les essais portaient sur la créatine (55 participants), la gabapentine (84 participants), l'hydroxyurée (57 participants), le nusinersen (126 participants), l'olésoxime (165 participants), le phénylbutyrate (107 participants), la somatotropine (20 participants), l'hormone thyréotrope (TRH) (neuf participants), l'acide valproïque (33 participants) et la polythérapie avec l'acide valproïque et l'acétyl-L-carnitine (ALC) (61 participants). La durée du traitement était de trois à 24 mois. Aucune des études ne portait sur le même traitement et aucune n'était complètement exempte de biais. Toutes les études ont été réalisées en aveugle, avec une génération de séquences et un rapport adéquats sur les critères de jugement principaux.
Selon des données probantes de certitude modérée, le nusinersen intrathécal a amélioré la fonction motrice (incapacité) chez les enfants atteints d’AMS de type II, avec une amélioration de 3,7 points dans le groupe nusinersen sur l'échelle motrice fonctionnelle de Hammersmith-étendue (HFMSE ; plage de scores possibles de 0 à 66), par rapport à une baisse de 1,9 point sur l'HFMSE dans le groupe ayant subi une intervention simulée (P < 0,01 ; n = 126). Sur toutes les échelles de fonction motrice utilisées, des scores plus élevés indiquent une meilleure fonction.
Selon des données probantes de certitude modérée de deux études, les interventions suivantes n'ont pas eu d'effet clinique important sur les scores de la fonction motrice dans les AMS de type II ou III (ou les deux) par rapport au placebo : créatine (changement médian 1 plus élevé, intervalle de confiance (IC) de 95 % -1 à 2 ; sur la mesure de la fonction motrice globale (GMFM), échelle de 0 à 264 ; n = 40) ; et polythérapie avec l'acide valproïque et la carnitine (différence moyenne (DM) 0.64, 95 % IC -1,1 à 2,38 ; sur l'échelle motrice fonctionnelle de Hammersmith-modifiée (MHFMS), échelle de 0 à 40 ; n = 61).
Selon des données probantes de faible certitude provenant d'autres études uniques, les interventions suivantes n'ont pas eu d'effet cliniquement important sur les scores de la fonction motrice dans l’AMS de type II ou III (ou les deux) par rapport au placebo : gabapentine (changement médian de 0 dans le groupe gabapentine et de -2 dans le groupe placebo sur l'échelle d'évaluation fonctionnelle de la SMA (SMAFRS), échelle de 0 à 50 ; n = 66) ; hydroxyurée (DM -1.88, IC à 95 % -3,89 à 0,13 sur l'échelle GMFM, échelle de 0 à 264 ; n = 57), phénylbutyrate (DM -0,13, IC à 95 % -0,84 à 0,58 sur l'échelle motrice fonctionnelle de Hammersmith (HFMS), échelle de 0 à 40 ; n = 90) et monothérapie d'acide valproïque (DM 0,06, IC à 95 % -1,32 à 1,44 sur l'échelle SMAFRS, échelle de 0 à 50 ; n = 31).
Selon des données probantes de très faible certitude, les interventions suivantes ont peu ou pas d'effet sur la fonction motrice : olésoxime (DM 2, IC à 95 % -0,25 à 4,25 sur la mesure de la fonction motrice (MFM) D1 + D2, échelle de 0 à 75 ; n = 160) et somatotropine (changement médian à 3 mois 0,25 plus élevé, IC à 95 % -1 à 2,5 sur la HFMSE, échelle de 0 à 66 ; n = 19). Un petit essai sur la TRH n'a pas rapporté d'effets sur la fonction motrice et la certitude des données probantes pour d'autres critères de jugement de cet essai était faible ou très faible.
Les résultats de neuf essais terminés portant sur la 4-aminopyridine, l'acétyl-L-carnitine, le CK-2127107, l'hydroxyurée, la pyridostigmine, le riluzole, le RO6885247/RG7800, le salbutamol et l'acide valproïque étaient attendus et n'étaient pas disponibles pour analyse au moment de la rédaction de cette revue.
Divers essais et études portant sur des stratégies de traitement autres que le nusinersen (par exemple, l'augmentation du SMN2 par de petites molécules) sont actuellement en cours.
Post-édition effectuée par Pauline Coutault et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr