Question de la revue
Chez les personnes qui reçoivent une greffe de cellules souches pour un problème hématologique, une perfusion supplémentaire de cellules stromales mésenchymateuses (CSM) peut-elle prévenir le développement de la maladie du greffon contre l'hôte (en anglais : graft-versus-host disease, GvHD) ? Chez les personnes qui ont déjà développé une GvHD à la suite d'une greffe de cellules souches, les CSM peuvent-ils améliorer leurs résultats cliniques ?
Contexte
Les patients atteints de leucémie ou d'autres maladies du sang peuvent être traités avec des cellules souches sanguines provenant d'une autre personne, mais les cellules immunitaires du greffon peuvent attaquer leurs tissus dans le cadre d'une complication grave appelée maladie du greffon contre l'hôte (GvHD). Les stéroïdes sont le traitement standard de la GvHD, mais s'ils sont incapables d'arrêter les dommages, les options thérapeutiques sont limitées. Afin de rechercher de nouveaux traitements potentiels, un certain nombre d'hôpitaux à travers le monde ont étudié l'utilisation des CSM pour inhiber la GvHD. Les CSM sont un type de cellules qui peuvent se transformer en tissu conjonctif (p. ex. os ou cartilage), mais on a également découvert qu'elles ont des propriétés anti-inflammatoires. Pour les essais cliniques, les CSM ont été isolés à partir de différentes sources tissulaires (moelle osseuse, graisse ou cordon ombilical, par exemple), puis cultivés en grand nombre en laboratoire. Les préparations de CSM sont ensuite injectées par voie intraveineuse au patient au moment de sa greffe de cellules souches ou par la suite, soit pour prévenir la GvHD (prophylaxie), soit pour traiter une maladie en cours. Pour les patients traités pour la GvHD, le traitement par les CSM est-il sûr et efficace contre les complications inflammatoires associées à la GvHD ?
Caractéristiques des études
Les preuves sont à jour au 6 décembre 2018. Nous avons identifié 12 études et 13 essais en cours. Dix études ont comparé les CSM à un groupe témoin, et deux études ont comparé différentes doses de CSM. Cinq essais ne portaient que sur des adultes, tandis que six essais comprenaient des adultes et des enfants, et un essai a été mené exclusivement sur des enfants. Sur les 12 essais terminés, un essai a été mené chez des personnes atteintes de maladies du sang héréditaires (thalassémie majeure), et 11 essais ont porté sur des personnes atteintes de cancers du sang. Dans sept essais, des CSM ont été administrées pour prévenir la GvHD, tandis que dans cinq essais, les CSM ont été administrées à des personnes qui avaient déjà développé la GvHD. Les CSM étaient dérivées du cordon ombilical dans deux essais, de la moelle osseuse dans sept essais et du tissu adipeux dans un essai ; dans deux essais, l'origine des CSM était inconnue. Dans les comparaisons CSM versus sans CSM, les cellules ont été administrées à une dose comprise entre 105 et 107 cellules/kg. Sept essais ont donné des CSM en une seule dose, tandis que cinq essais ont donné des doses multiples de CSM. Les participants aux essais ont fait l'objet d'un suivi pendant 10 à 60 mois, ou jusqu'à deux ans chez ceux qui avaient déjà développé une GvHD. Trois essais ont été financés et réalisés par un fabricant commercial, utilisant leurs cellules stromales mésenchymateuses cultivées connues sous le nom de Prochymal. Tous les essais comprenaient des hommes et des femmes.
Résultats principaux
Les CSM peuvent ne produire que peu ou pas de différence en matière de risque de décès ou de rechute de pathologie maligne, que ce soit dans les essais de prévention ou de traitement de la GvHD, car la qualité des preuves était faible. Les CSM étaient bien tolérés, aucune toxicité liée à la perfusion ou à la formation de tissus ectopiques n'a été signalée. Aucune étude n'a fait état de la qualité de vie liée à la santé. Dans les essais où les CSM ont été administrées pour prévenir la GvHD, les CSM peuvent réduire le risque de développer une GvHD chronique, mais peuvent faire peu ou pas de différence pour ce qui est du risque de développer une GvHD aiguë. Dans les essais cliniques sur le traitement de la GvHD, nous ne savons pas avec certitude si les CSM améliorent la réponse complète de la GvHD aiguë ou chronique, car la qualité des preuves est très faible. Nous n'avons constaté aucune différence dans les résultats entre les participants qui ont reçu une dose plus élevée de CSM et ceux qui ont reçu une dose plus faible de CSM.
Qualité des données probantes
La qualité des données probantes est faible ou très faible pour toutes les mesures de critères de jugement, en raison du petit nombre d'essais et du faible nombre de participants à l'étude inclus dans la présente revue. Un essai a débuté en 2008, mais ses résultats ne sont pas connus car il n'a pas encore été publié. Il est donc difficile de tirer des conclusions ou de formuler des recommandations sur l'utilisation des CSM, que ce soit pour prévenir ou traiter la GvHD. Davantage d'essais avec un grand nombre de participants à l'étude sont nécessaires pour améliorer la qualité des données probantes.
Les CSM sont un domaine d'activité de recherche intense, et un nombre croissant d'essais ont été entrepris ou sont prévus. Malgré un certain nombre de rapports faisant état de résultats positifs de l'utilisation des CSM pour le traitement de la GvHD aiguë, les données probantes recueillies à ce jour dans le cadre des ECR n'ont pas permis de conclure qu'elles constituent un traitement efficace. Il existe des preuves de qualité médiocre que les CSM peuvent réduire le risque de cGvHD. De nouvelles données d'essai seront incorporées dans les futures mises à jour de cette revue, ce qui pourrait mieux établir le rôle des CSM dans la prévention ou le traitement de la GvHD.
Les receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (CSHA) peuvent développer une forme aiguë ou chronique, ou les deux, de la maladie du greffon versus l'hôte (en anglais : acute or chronic graft-versus-host disease, a/cGvHD), les cellules immunitaires du donneur attaquant les tissus hôtes. Les stéroïdes sont le traitement principal, mais les patients atteints d'une maladie réfractaire grave ont des options limitées et un mauvais pronostic. Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) présentent des propriétés immunosuppressives et font l'objet d'essais cliniques pour leur sécurité et leur efficacité dans le traitement de nombreux troubles à médiation immunitaire. La GvHD est l'un des premiers domaines dans lesquels les CSM ont été appliqués cliniquement, et il est important que les preuves accumulées soient systématiquement examinées pour évaluer si leur utilisation est favorisée.
Déterminer les preuves de l'innocuité et de l'efficacité des CSM dans le traitement de l'inflammation à médiation immunitaire post-transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
Nous avons cherché des essais contrôlés randomisés (ECR) dans le Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, the Cochrane Library 2018, numéro 12), MEDLINE (depuis 1946), Embase (depuis 1974), CINAHL (depuis 1937), Web of Science : Conference Proceedings Citation Index-Science (CPCI-S) (depuis 1990) et les bases de données d'essais en cours jusqu'au 6 décembre 2018. Aucune limite n'a été imposée quant à la langue ou au statut de publication.
Nous avons inclus les ECR de participants atteints d'une maladie hématologique qui ont subi une GCSH pour le traitement de leur maladie et qui ont été randomisés parmi les CSM (groupe d'intervention) ou sans CSM (groupe de comparaison), pour prévenir ou traiter la GvHD. Nous avons également inclus des ECR qui comparaient différentes doses de CSM ou des CSM de différentes sources (p. ex., moelle osseuse ou cordon). Nous avons inclus des CSM co-transplantées avec des cellules souches hématopoïétiques ainsi que des CSM administrées post-transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
Nous avons utilisé les procédures méthodologiques standard de Cochrane.
Nous avons utilisé un modèle à effets aléatoires pour toutes les analyses en raison de l'hétérogénéité clinique anticipée découlant des différences dans les caractéristiques et les interventions des participants.
Nous avons identifié 12 ECR terminés (879 participants) et 13 essais en cours (1 532 participants inscrits prévus). Sur les 12 essais terminés, 10 ont comparé les CSM à l'absence de SMC et deux ont comparé des doses différentes de SMC. L'un des essais a été mené chez des personnes atteintes de thalassémie majeure, les autres essais portaient sur des tumeurs malignes hématologiques. Sept essais cliniques ont administré des CSM pour prévenir la GvHD, tandis que cinq essais cliniques ont donné des CSM pour traiter la GvHD.
Dans la comparaison des CSM sans CSM, les cellules ont été administrées à une dose de 105 à 107 cellules/kg en une seule dose (six essais) ou en plusieurs doses (quatre essais) sur une période de trois jours à quatre mois. Les essais comparatifs ont comparé 2 x 106 cellules/kg à 8 x 106 cellules/kg en deux perfusions, ou 1 x 106 cellules/kg avec 3 x 106 cellules/kg en une seule perfusion.
La durée médiane du suivi dans sept essais cliniques qui ont administré des CSM à titre prophylactique variait de 10 à 60 mois. Dans trois essais cliniques portant sur les CSM comme traitement de l'aGvHD, les participants ont fait l'objet d'un suivi de 90 ou 100 jours. Dans deux essais cliniques portant sur les CSM pour le traitement de la cGvHD, la durée moyenne du suivi était de 13,4 mois (groupe des CSM) et de 23,6 mois (groupe témoin) dans un essai clinique et de 56 semaines dans le deuxième essai. Cinq essais ne portaient que sur des adultes, six sur des adultes et des enfants, et un sur des enfants seulement. Dans huit essais qui ont fait état de la répartition selon le sexe, le pourcentage de femmes variait de 20 % à 59 % (médiane de 35,8 %).
La qualité globale des études incluses était faible : les méthodes de randomisation étaient mal rapportées et plusieurs des études incluses étaient sujettes à un risque élevé de biais de performance et de biais de rapport. Un essai qui a débuté en 2008 n'a pas été publié et les progrès de cet essai sont inconnus, ce qui pourrait entraîner un biais de publication. La qualité des données probantes était donc faible ou très faible pour tous les critères de jugement en raison d'un risque élevé de biais et d'imprécision en raison du faible nombre total de participants et, dans certains cas, des données probantes fondées sur une seule étude. Nous avons constaté que les CSM peuvent faire peu ou pas de différence dans le risque de mortalité toutes causes confondues dans les essais prophylactiques (HR 0,85, IC à 95 % : 0,50 à 1,42 ; participants = 301 ; études = 5 ; I2 = 34 % ; preuves de faible qualité) ou thérapeutiques (HR 1,12, IC à 95 % : 0,80 à 1,56 ; participants = 244 ; études = 1 ; données très faibles) et aucune différence dans le risque de rechute de pathologie maligne (essais prophylactiques : RR 1,08, IC à 95 % : 0,73 à 1,59 ; participants = 323 ; études = 6 ; études = 6 ; I2 = 0 % ; données probantes de faible qualité) comparativement à l'absence de CSM. Les CSM étaient bien tolérées, aucune toxicité liée à la perfusion ou à la formation de tissus ectopiques n'a été signalée. Aucune étude n'a fait état de la qualité de vie liée à la santé. Dans les essais prophylactiques, les CSM peuvent réduire le risque de GvHD chronique (RR 0,66, IC à 95 % : 0,49 à 0,89 ; participants = 283 ; études = 6 ; I2 = 0 % ; preuves de faible qualité). Cela signifie que seulement 310 (IC à 95 % : 230 à 418) des 1 000 patients du groupe CSM devraient présenter une GvHD chronique, comparativement à 469 dans le groupe témoin. Cependant, les CSM peuvent n'avoir que peu ou pas d'effet sur le risque d’aGvHD (RR 0,86, IC à 95 % : 0,63 à 1,17 ; participants = 247 ; études = 6 ; I2 = 0 % ; preuves de faible qualité). Dans les essais thérapeutiques sur la GvHD, nous ne savons pas avec certitude si les CSM améliorent la réponse complète de l'aGvHD (RR 1,16, IC à 95 % : 0,79 à 1,70, participants = 260, études = 1 ; preuves de très faible qualité) ou de la cGvHD (RR 5,00, 95 % IC 0,75 à 33,21, participants = 40, études = 1 ; données très faibles).
Dans deux essais comparant différentes doses de CSM, nous n'avons trouvé aucune preuve de différences dans les résultats.
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