Quel était l’objectif de la revue ?
Le glioblastome est un type de cancer du cerveau très agressif. Les personnes atteintes de glioblastome sont généralement traitées par une ablation chirurgicale de la tumeur, suivie d'une radiothérapie, d'une chimiothérapie ou des deux. La chimiothérapie standard est un médicament appelé témozolomide. Certaines tumeurs du glioblastome présentent une modification particulière de leur ADN (qui contient le code génétique des organismes), et savoir si une personne présente cette modification est utile pour prédire combien de temps elle pourrait vivre après le diagnostic de son cancer et comment elle pourrait répondre au témozolomide. Cette modification est connue sous le nom de « méthylation de la région promotrice de la MGMT » et peut également affecter l'expression de la protéine MGMT (la façon dont la MGMT est fabriquée et modifiée). Il existe plusieurs façons de déterminer si une tumeur présente cette modification. Dans cette revue, nous avons tenté de déterminer quelle est la meilleure méthode.
Ce que nous avons trouvé
Nous avons identifié 32 études comparant différentes manières de mesurer si la région promotrice de la MGMT est méthylée. Les trois principales méthodes étaient appelées « réaction en chaîne par polymérase (PCR) spécifique à la méthylation », « pyroséquençage » (qui examinent toutes deux directement la région promotrice de la MGMT) et « immunohistochimie » (qui examine l'expression de la protéine MGMT). Nous avons constaté que la PCR spécifique à la méthylation et le pyroséquençage permettent de mieux prédire la survie globale que l'immunohistochimie. La PCR et le pyroséquençage spécifiques à la méthylation peuvent être réalisés en ciblant différentes parties de l'ADN tumoral. Le pyroséquençage peut être réalisé en utilisant différents seuils de coupure pour déterminer si une tumeur est méthylée ou non. Nous n'avons pas identifié de signaux très clairs en ce qui concerne les meilleures parties de l'ADN à cibler ou les meilleurs valeurs seuils.
Dans quelle mesure les résultats des études de cette revue sont-ils fiables ?
Nous avons évalué le niveau de confiance des données probantes comme étant « modéré » pour nos conclusions sur la PCR spécifique à la méthylation, mais comme étant « faible » pour le pyroséquençage. Bien que de nombreuses études aient été réalisées, elles portaient toutes sur différentes variantes de la méthode, de sorte qu'il est difficile de déterminer exactement quelle variante est la meilleure.
Quelles sont les implications de cette revue ?
Notre revue indique que la PCR spécifique à la méthylation et le pyroséquençage fournissent de meilleures prédictions de survie que l'immunohistochimie. Certaines données probantes indiquent que le pyroséquençage pourrait être meilleur que la PCR spécifique à la méthylation pour prédire la survie globale, en fonction des cibles ADN et des valeurs seuils utilisés. Nous avons documenté les cibles d'ADN les plus fréquentes utilisées dans la PCR spécifique à la méthylation et le pyroséquençage. Nous avons décrit les valeurs seuils utilisés dans le pyroséquençage, bien qu'il ne soit pas clair lequel de ces seuils est le meilleur.
Le pyroséquençage (PSQ) et la réaction en chaîne par polymérase (PCR) spécifique à la méthylation semblent plus pronostiques de la survie globale que l'immunohistochimie (IHC). On ne dispose pas de données probantes solides permettant de tirer des conclusions avec certitude sur les meilleurs sites 5'-cytosine-phosphate-guanine-3' (CpG) ou seuils pour les méthodes quantitatives. La PCR spécifique à la méthylation a été étudiée principalement pour les sites CpG 76 à 80 et 84 à 87 et le PSQ pour les sites CpG allant de 72 à 95. Un seuil de 9 % pour les sites CpG 74 à 78 a donné de meilleurs résultats que des seuils plus élevés de 28 % ou 29 % dans deux des trois études de bonne qualité effectuant de telles comparaisons.
Le glioblastome est une forme agressive de cancer du cerveau. Environ cinq personnes sur 100 atteintes de glioblastome survivent cinq ans après le diagnostic. Les glioblastomes présentant une modification particulière de leur ADN (appelée méthylation) dans une région particulière (le promoteur de la O6-méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT)) répondent mieux au traitement par chimiothérapie utilisant un médicament appelé témozolomide.
Déterminer quelle méthode d'évaluation du statut de méthylation de la MGMT prédit le mieux la survie globale chez les personnes diagnostiquées avec un glioblastome et traitées par témozolomide.
Nous avons effectué des recherches dans MEDLINE, Embase, BIOSIS, Web of Science Conference Proceedings Citation Index jusqu'en décembre 2018, et examiné les références bibliographiques. Pour les études d'évaluation économique, nous avons également effectué une recherche dans la base d'évaluation économique du NHS jusqu'en décembre 2014.
Les études éligibles étaient des études longitudinales (cohorte) d'adultes atteints d'un glioblastome diagnostiqué et traités par témozolomide avec/sans radiothérapie/chirurgie. Les études devaient avoir mis en relation le statut MGMT dans le tissu tumoral (évalué par une ou plusieurs méthodes) avec la survie globale et présenté les résultats sous forme de rapport des risques instantanés ou avec des informations suffisantes (par exemple, des courbes de Kaplan-Meier) pour que nous puissions estimer les rapport des risques instantanés. Nous nous sommes principalement concentrés sur les études comparant deux méthodes ou plus, et avons répertorié brièvement les articles examinant une seule méthode de mesure de la méthylation du promoteur MGMT. Nous avons également recherché des évaluations économiques menées parallèlement aux essais, des études de modélisation et des analyses de coûts.
Deux auteurs ont indépendamment entrepris toutes les étapes du processus d'identification et d'extraction des données pour les études à méthodes multiples. Nous avons évalué le risque de biais et l'applicabilité en utilisant notre propre version modifiée et étendue de l'outil QUIPS (Quality in Prognosis Studies). Nous avons comparé les différentes techniques, les régions promotrices exactes (sites 5'-cytosine-phosphate-guanine-3' (CpG)) et les seuils d'interprétation au sein des études en examinant les rapport des risques instantanés. Nous avons réalisé des méta-analyses pour comparer les trois méthodes les plus couramment examinées (immunohistochimie (IHC), réaction en chaîne par polymérase (PCR) spécifique à la méthylation et le pyroséquençage (PSQ), avec des rapports rapport des risques instantanés (RHR), en utilisant une valeur imputée de la corrélation entre les résultats basés sur les mêmes individus.
Nous avons inclus 32 cohortes indépendantes impliquant 3474 personnes ayant comparé deux méthodes ou plus. Nous avons trouvé des données probantes indiquant que la PCR spécifique à la méthylation (sites CpG 76 à 80 et 84 à 87) est plus pronostique que l'IHC pour la protéine MGMT à des seuils variables (RHR 1,31, intervalle de confiance (IC) à 95% 1,01 à 1,71). Nous avons également trouvé des données probantes indiquant que le PSQ est plus pronostique que l'IHC pour la protéine MGMT à différents seuils (RHR 1,36, IC à 95 % 1,01 à 1,84). Les données suggèrent que le PSQ (principalement aux sites CpG 74 à 78, en utilisant différents seuils) est légèrement plus pronostique que la PCR spécifique à la méthylation aux sites 76 à 80 et 84 à 87 (RHR 1,14, IC à 95 % 0,87 à 1,48). De nombreuses variantes du PSQ ont été comparées, mais les résultats ne nous ont pas permis de dégager de messages forts et cohérents. Le ciblage de plusieurs sites CpG est susceptible d'avoir un meilleur pronostic que le ciblage d'un site unique. En outre, nous avons identifié et résumé 190 articles décrivant une seule méthode pour mesurer le statut de méthylation du promoteur de la MGMT.
Post-édition effectuée par Carole Lescure et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr