Introdução
A síndrome de Down (também conhecida como trissomia do 21 ou Down apenas) é uma doença genética incurável que causa problemas de saúde mental e física significantes e incapacidades. No entanto, existem graus variados de acometimento. Alguns indivíduos são gravemente afetados, enquanto outros têm problemas leves, sendo capazes de levar uma vida relativamente normal. Não existe uma forma de prever o quão afetado será o bebê.
Durante a gravidez, é oferecida aos pais a escolha de realizar testes para detectar a síndrome de Down, o que poderá ajudá-los na tomada de decisões (nos países onde o aborto por doenças genéticas é permitido). Se a gestante descobre que está esperando um bebê com Down, existe a possibilidade de interromper ou continuar com a gestação (nos países onde há permissão legal para o aborto). A informação também oferece aos pais a oportunidade de planejar a vida com uma criança com Down. Os exames mais precisos para diagnosticar a síndrome de Down são feitos através da coleta de uma amostra do líquido que fica em volta do bebê (amniocentese) ou de um pequeno pedaço da placenta (biópsia de vilo corial, BVC) para pesquisar os cromossomos anormais que existem na síndrome de Down. Esses exames são feitos através da introdução de uma agulha dentro da barriga da grávida, o que pode aumentar o risco de abortamento. Por isso, esses testes não são oferecidos para todas as gestantes. No lugar desses dois exames invasivos, podem ser usados testes de rastreamento que medem substâncias (marcadores) no sangue ou na urina da mãe ou avaliam o feto por ultrassonografia. Esses testes não são perfeitos: eles podem não detectar casos de Down e também podem classificar mulheres que têm fetos normais como sendo de alto risco para Down. As gestantes identificadas como de “alto risco” nos testes de rastreamento precisarão fazer mais exames , como a amniocentese e a biópsia de vilo corial (BVC), para confirmar o diagnóstico de que seu bebê tem síndrome de Down.
O que fizemos
O objetivo desta revisão foi descobrir quais seriam os testes sanguíneos de rastreamento, realizados durante os primeiros três meses de gravidez, que seriam mais precisos para prever o risco de o bebê ter a síndrome de Down. Avaliamos 78 testes de rastreamento para Down realizados antes da 14ª semana de gestação, envolvendo 18 tipos de marcadores sanguíneos diferentes, usados sozinhos ou combinados entre si. Encontramos 56 estudos, envolvendo 204.759 gestantes, sendo que 2.113 delas tinham bebês com síndrome de Down.
O que encontramosPara as primeiras 14 semanas de gestação, as evidências apoiam o uso do teste duplo com dois marcadores séricos, a proteína plasmática A associada à gravidez (PAPP-A) e a beta gonadotrofina coriônica humana livre, junto com a idade materna. Este teste duplo detecta cerca de 7 em cada 10 (68%) casos de Down. As mulheres que recebem um resultado de alto risco nesse teste geralmente são orientadas a fazer a amniocentese ou biópsia de vilo corial (BVC). Aproximadamente 1 em 20 mulheres (5%) submetidas a esse teste terá resultado de alto risco, mas a maioria dessas mulheres não estará grávida de um bebê com Down. Para os exames feitos nas primeiras 14 semanas de gestação, existe pouca evidência para apoiar o uso de testes séricos realizados com mais de dois marcadores sanguíneos.
Outras informações importantes a considerarOs testes sanguíneos em si não têm efeitos adversos para a mulher, além dos riscos de um exame de sangue de rotina. No entanto, algumas mulheres com resultado de risco alto no teste de rastreamento, e que por isso fazem amniocentese ou biópsia de vilo corial, podem acabar perdendo um bebê que não tinha síndrome de Down. Os pais terão de ponderar esse risco quando estiverem decidindo se fazem ou não a amniocentese ou a biópsia de vilo corial (BVC) após receber um resultado de alto risco no teste de rastreamento.
Os testes envolvendo dois marcadores combinados com a idade materna, (especificamente o PAPP-A, o βhCG livre e idade materna) são significantemente melhores do que apenas um marcador isolado, com ou sem a idade materna. Esse teste duplo detecta 7 de cada 10 gestações afetadas pela síndrome de Down com taxa de 5% de falsos positivos. A adição de outros marcadores (teste triplo) não mostrou ser estatisticamente superior; os estudos incluídos eram pequenos e tinham poder limitado para detectar diferenças.
Os exames sanguíneos de rastreamento em si não causam efeitos adversos além dos riscos habituais de qualquer exame de sangue. No entanto, algumas mulheres com resultado de risco alto no teste de rastreamento, e que por isso fazem amniocentese ou biópsia de vilo corial (BVC), podem acabar perdendo um bebê que não tinha síndrome de Down. Os pais terão de ponderar esse risco quando estiverem decidindo se fazem ou não a amniocentese ou a biópsia de vilo corial (BVC) após receber um resultado de alto risco no teste de rastreamento.
A síndrome de Down ocorre quando a pessoa tem três, ao invés de duas cópias do cromossomo 21; ou uma área específica do cromossomo 21 responsável pela síndrome de Down. A síndrome de Down é a causa congênita mais comum de incapacidade mental e também leva a numerosos problemas metabólicos e estruturais. Pode ser fatal ou levar a problemas relevantes de saúde, embora alguns indivíduos tenham somente problemas leves, levando uma vida relativamente normal. É provável que ter um bebê com síndrome de Down cause impacto significante na vida da família.
O rastreamento não invasivo, realizado por testes bioquímicos do sangue ou da urina materna e ultrassonografia fetal, permite estimar o risco de o feto ter síndrome de Down e fornece informações para ajudar na decisão sobre realizar ou não exames diagnósticos definitivos. No entanto, nenhum teste pode predizer a gravidade dos problemas que uma pessoa com síndrome de Down terá.
O objetivo desta revisão foi estimar e comparar a acurácia dos marcadores, individuais ou combinados, na predição da síndrome de Down no primeiro trimestre da gestação. A acurácia foi definida como a proporção de fetos com síndrome de Down detectados pelo rastreamento antes do parto (sensibilidade ou taxa de detecção) e a proporção de mulheres com resultado normal (baixo risco) no teste de rastreamento e que tiveram bebês não afetados pela síndrome de Down (especificidade).
Foi realizada uma pesquisa sensível e abrangente da literatura nas bases MEDLINE (1980 a 25 de agosto de 2011), Embase (1980 a 25 de agosto de 2011), BIOSIS via EDINA (1985 a 25 de agosto de 2011) e CINAHL via OVID (1982 a 25 de agosto de 2011). Também buscamos na base de dados de resumos de revisões de efetividade (The Cochrane Library 25 de agosto de 2011), MEDION (25 de agosto de 2011), na Database of Systematic Reviews and Meta-Analyses in Laboratory Medicine (25 de agosto de 2011), no National Research Register (arquivado em 2007), e na base de dados Health Services Research Projects in Progress (25 de agosto de 2011). Fizemos uma busca prospectiva nos índices de citações do ISI, Google Scholar e "artigos relacionados" do PubMed. Não usamos filtro de busca para teste diagnóstico. Pesquisamos também as listas de referências e artigos de revisão publicados.
Foram incluídos os estudos em que todas as mulheres de uma dada população tinham um ou mais testes índices comparados com um teste padrão de referência (análise cromossômica ou exame físico do recém-nascido). Séries de casos e estudos caso-controle diagnósticos foram incluídos. Também foram elegíveis para inclusão os ensaios clínicos randomizados nos quais as participantes foram sorteadas para receberem diferentes estratégias de rastreamento e todas realizaram um teste padrão de referência. Incluímos os estudos que compararam estratégias de teste entre si (cabeça-a-cabeça), quer na mesma mulher ou entre grupos randomizados, nas comparações separadas das estratégias teste. Excluímos os estudos que tinham menos do que 5 casos de síndrome de Down, ou estudos em que mais de 20% de participantes não tinham seguimento.
Extraímos os dados como resultados positivos ou negativos do teste para gestações com ou sem síndrome de Down, o que permitiu realizar as estimativas das taxas de detecção (sensibilidade) e das taxas de falsos positivos (1 – especificidade). Avaliamos a qualidade dos estudos de acordo com o critério QUADAS (Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies). Nós utilizamos os métodos de metanálise de resumo hierárquico ROC ou o método de regressão logística de efeito randômico, conforme apropriado, para analisar o desempenho dos testes e comparar a sua precisão. Foram realizadas análises dos estudos que permitiam comparações diretas e indiretas entre os testes.
Foram incluídos 56 estudos (apresentados em 68 publicações) envolvendo 204.759 gestantes (incluindo 2.113 com síndrome de Down). No geral, os estudos eram de boa qualidade, embora era comum que testes invasivos fossem realizadas somente nas gestações com risco alto. Avaliamos 78 combinações formadas a partir de 18 testes diferentes, com ou sem idade materna; ADAM12 (uma desintegrina e metaloprotease), AFP (alfa-fetoproteína), inibina, PAPP-A (proteína plasmática A associada à gravidez), ITA (antígeno invasor de trofoblasto), βhCG livre (beta gonadotrofina coriônica humana), PlGF (fator de crescimento placentário), SP1 (proteína 1 de Schwangerschafts), hCG total, progesterona, uE3 (estriol não conjugado), GHBP (proteína ligadora do hormônio do crescimento), PGH (hormônio do crescimento placentário), hCG hiperglicosilado, ProMBP (forma ativa da proteína eosinofílica básica maior), hPL (lactogênio placentário humano), αhCG livre e a razão ßhCG livre/AFP. Fizemos comparações diretas entre dois ou mais testes em 27 estudos.
A metanálise dos nove testes com melhor desempenho ou dos testes combinados avaliados mais frequentemente mostrou que a estratégia envolvendo idade materna e a combinação dos marcadores PAPP-A e ßhCG livre teve desempenho significativamente superior aos marcadores individuais (com ou sem idade materna), detectando cerca de 7 a cada 10 gestações com síndrome de Down, com taxa de falsos positivos de 5% (TFP). Existe pouca evidência sugerindo que as combinações de marcadores que incluíram o PAPP-A podem ser mais sensíveis do que aquelas sem o PAPP-A.
Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Fernando Takashi Kojima Marques)