پیشینه
کاهش ناگهانی جریان خون به اندام (ایسکمی حاد اندام (acute limb ischaemia)) معمولا به دلیل انسداد شریان یا گرافت بای‌پس توسط یک لخته خونی (ترومبوز (thrombus)) ایجاد می‌شود. در صورت عدم برقراری مجدد جریان خون در عرض چند ساعت، ایسکمی حاد شدید آسیب جبران‌ناپذیری را به عضلات و اعصاب وارد خواهد کرد. هنگامی که آسیب جبران‌ناپذیر رخ دهد، انجام آمپوتاسیون ضروری خواهد بود و این وضعیت می‌تواند تهدید کننده حیات بیمار باشد. اینفیوژن داروهایی که لخته خونی را حل می‌کنند (ترومبولیز (thrombolysis)) می‌تواند خون را با حل کردن لخته خونی به جریان اندازد؛ این روش نسبت به جراحی باز کمتر تهاجمی است.
آیا هر روش اینفیوژن برای انجام ترومبولیز بهتر از روش دیگر است؟
ما می‌خواستیم بدانیم که هر روشی برای ارائه داروهای حل کننده لخته خونی مزیت بیشتری نسبت به روش دیگر از نظر پیامدهای مهمی مانند پیشگیری از انجام آمپوتاسیون و مرگ‌ومیر بیمار، بازگرداندن جریان خون، و کاهش مدت زمان لازم برای ارائه دارو دارد یا خیر؛ و اینکه هر تکنیکی آسیب بیشتری نسبت به تکنیک‌های دیگر دارد یا خیر (مانند سکته مغزی یا خونریزی)؟
ما چگونه شواهد را شناسایی و ارزیابی کردیم؟
در ابتدا، منابع علمی پزشکی را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) - مطالعات بالینی که در آنها افراد به‌طور تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار می‌گیرند - جست‌وجو کردیم. این نوع مطالعه قوی‌ترین شواهد را در مورد تاثیرات یک درمان ارائه می‌دهد. سپس نتایج کارآزمایی را با هم مقایسه کرده، و شواهد حاصل از کلیه مطالعات را خلاصه کردیم. در نهایت، میزان قطعیت شواهد را بررسی کردیم. بدین منظور، عواملی را از قبیل نحوه انجام مطالعات، حجم نمونه مطالعات، و سازگاری یافته‌ها در طول مطالعات در نظر گرفتیم. بر اساس ارزیابی‌های ما، قطعیت شواهد را در سطوح بسیار پائین، پائین، متوسط، یا بالا طبقه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
نه RCT را با مجموع 671 شرکت‌کننده با شدت ایسکمی متفاوت پیدا کردیم که به‌طور تصادفی برای دریافت ترومبولیز با تکنیک‌های مختلف اینفیوژن انتخاب شدند. این مطالعات از طراحی‌های بسیار متفاوت کارآزمایی استفاده کردند که از تجمیع داده‌ها پیشگیری می‌کرد. دو مطالعه ارائه دارو را به صورت داخل-شریانی و داخل-وریدی با استفاده از عوامل ترومبولیتیک مختلف مقایسه کردند. شش مطالعه رژیم‌های با دوز بالا و پائین، یا رژیم‌های اینفیوژن مداوم و اینفیوژن فشاری (forced-infusion) (اسپری پالسی) را مقایسه کردند. مطالعات هیچ تعریفی را از دوز بالا یا پائین ارائه ندادند، از عوامل مختلف با یا بدون از بین بردن اولیه لخته خونی با دوز بالای عامل درمانی (بولوس) استفاده کرده، و عوامل درمانی را به شریان یا ترومبوز رساندند. یک مطالعه استفاده از عوامل آنتی‌پلاکت کمکی را با ترومبولیز مقایسه کرد.
شواهدی محدود با قطعیت بسیار پائین و پائین از مطالعات مجزا ممکن است نشان دهند که وقتی عامل ترومبولیتیک وارد ترومبوز می‌شود، مزیت بیشتری مشاهده می‌شود: ترومبولیز داخل-وریدی سیستمیک کمتر از ترومبولیز داخل-شریانی موثر است. تکنیک‌های «دوز بالا» و «اینفیوژن فشاری» یا استفاده از عوامل کمکی مانند مهار کننده‌های گلیکوپروتئین پلاکتی IIb/IIIa ممکن است ترومبولیز را تسریع کنند، اما این تکنیک‌ها معمولا labour-intensive هستند و به نظر می‌رسد در مقایسه با رژیم‌های با دوز پائین با افزایش عوارض خونریزی همراه باشند، شواهدی وجود ندارد که نشان دهد این رژیم‌های درمانی منجر به بهبود پیامدها می‌شوند (برای مثال نرخ‌های پائین‌تر آمپوتاسیون). «اینفیوژن مداوم با دوز پائین»، به دنبال از بین بردن اولیه ترومبوز با دوز بالای عامل ترومبولیتیک، روشی است که کمترین labour-intensive را دارد. به نظر می‌رسد که ترومبولیز یک درمان قابل قبول برای بیمارانی با اندام‌های در معرض تهدید (Rutherford grade IIa) باشد، اما به دلیل خطرات خونریزی، سکته مغزی و مرگ‌ومیر، ترومبولیز باید در بیمارانی که ایسکمی تهدید کننده اندام ندارند با احتیاط استفاده شود (Rutherford grade I). رژیم‌هایی که زمان لازم را تا بازگرداندن جریان خون کاهش می‌دهند، ممکن است امکان درمان بیمارانی را فراهم کنند که اندام‌های آنها در معرض تهدید فوری هستند (Rutherford grade IIb).
برای تائید این یافته‌ها، انجام پژوهش‌های بیشتر ضروری است.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد ارائه شده در این مرور کاکرین، تا 20 اکتبر 2020 به‌روز است.
برای نشان دادن اینکه هر رژیم درمانی ترومبولیتیکی از نظر بقای بدون آمپوتاسیون، آمپوتاسیون یا مورتالیتی 30 روزه نسبت به رژیم‌های دیگر مزیت دارد یا خیر، شواهد کافی به دست نیامد. نرخ CVA یا خونریزی شدید که نیاز به جراحی یا ترانسفیوژن خون دارد، به وضوح بین رژیم‌ها متفاوت نیست، اما ممکن است در رژیم‌های دوز بالا و IV بیشتر رخ دهد. این شواهد، محدود بوده و از قطعیت بسیار پائینی برخوردار بودند. خونریزی خفیف ممکن است با دوز بالا و رژیم‌های IV شایع‌تر باشد.
در این زمینه، ترومبولیز می‌تواند یک درمان قابل قبول برای بیماران مبتلا به اندام‌های در معرض تهدید (Rutherford grade IIa) در مقایسه با جراحی باشد. به دلیل وجود خطرات خونریزی شدید، حوادث سربروواسکولار و مرگ‌ومیر ناشی از ترومبولیز، برای بیمارانی که ایسکمی تهدید کننده اندام (Rutherford grade I) ندارند، رعایت احتیاط توصیه می‌شود.
ایسکمی حاد اندام (acute limb ischaemia) معمولا به دلیل انسداد شریان یا گرافت بای‌پس توسط یک لخته خونی ایجاد می‌شود. در صورت عدم برقراری مجدد جریان خون در عرض چند ساعت، ایسکمی حاد شدید آسیب جبران‌ناپذیری را به عضلات و اعصاب وارد خواهد کرد. هنگامی که آسیب جبران‌ناپذیر رخ دهد، انجام آمپوتاسیون ضروری خواهد بود و این وضعیت می‌تواند تهدید کننده حیات بیمار باشد. اینفیوژن داروهای حل‌کننده لخته خونی (ترومبولیز (thrombolysis))، ابزار مفیدی است در مدیریت ایسکمی حاد اندام. از داروهای فیبرینولیتیک (fibrinolytic) برای از بین بردن لخته‌های خونی (ترومبی (thrombi)) و برطرف کردن انسداد شریانی و بازگرداندن جریان خون استفاده می‌شود. ترومبولیز نسبت به جراحی کمتر تهاجمی است. از تکنیک‌های مختلفی برای ارائه عوامل فیبرینولیتیک استفاده می‌شود. این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که نخستین‌بار در سال 2004 منتشر شد.
مقایسه تاثیرات تکنیک‌های اینفیوژن در طول انجام ترومبولیز شریانی محیطی (peripheral arterial thrombolysis) در درمان بیماران مبتلا به ایسکمی حاد اندام.
متخصص اطلاعات گروه عروق در کاکرین به جست‌وجو در پایگاه ثبت تخصصی گروه عروق در کاکرین، بانک‌های اطلاعاتی CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ و CINAHL و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های ClinicalTrials.gov تا 20 اکتبر 2020 پرداخت. هم‌چنین بررسی منابع را برای شناسایی مطالعات بیشتر انجام دادیم.
همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد مرور کردیم که تکنیک‌های اینفیوژن را برای عوامل فیبرینولیتیک در درمان ایسکمی حاد اندام مقایسه کردند.
از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی توصیه شده از سوی کاکرین استفاده کردیم. با استفاده از ابزار «خطر سوگیری (bias)» کاکرین، وجود خطر سوگیری را در کارآزمایی‌های وارد شده ارزیابی کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم. برای پیامدهای دو-حالتی، نسبت شانس (OR) و 95% فاصله اطمینان (CI) متناظر آن را محاسبه کردیم. به دلیل وجود ناهمگونی بالینی قادر به انجام متاآنالیز نبودیم، بنابراین نتایج را گزارش کرده و مقایسه‌ها را به صورت نقل قول (narrative) ارائه دادیم. پیامدهای اصلی مورد نظر عبارت بودند از: میزان بقای بیمار بدون نیاز به انجام آمپوتاسیون یا نجات اندام، آمپوتاسیون، مورتالیتی، باز ماندن عروق (vessel patency)، مدت زمان ترومبولیز، و عوارضی مانند حوادث سربروواسکولار (cerebrovascular) و خونریزی شدید و خفیف.
در این نسخه به‌روز شده، نه مطالعه را با مجموع 671 شرکت‌کننده وارد کردیم. کارآزمایی‌ها انواع تکنیک‌های اینفیوژن، رژیم‌های دوزبندی، و عوامل کمکی را پوشش دادند. کارآزمایی‌ها را بر اساس انواع تکنیک‌های ارزیابی‌شده گروه‌بندی کردیم (مانند تزریق داخل-وریدی و داخل-شریانی عامل درمانی، رژیم‌های «دوز بالا» و «دوز پائین» عامل درمانی، اینفیوژن مداوم و «اینفیوژن فشاری» (forced infusion) عامل درمانی، استفاده از عوامل آنتی‌پلاکت کمکی). به دلیل قدرت محدود مطالعات مجزا برای ارائه نتایج مرتبط بالینی، جمعیت‌های کوچک و ناهمگون مطالعه، استفاده از معیارهای ورود مختلف توسط هر مطالعه از نظر شدت و مدت ایسکمی، معیارهای پیامد کاملا متفاوت بین کارآزمایی‌ها و استفاده از عوامل فیبرینولیتیک مختلف، قطعیت شواهد را در سطح بسیار پائین تا پائین ارزیابی کردیم. این ناهمگونی از تجمیع داده‌ها در متاآنالیزها پیشگیری کرد.
مزیت هیچ رژیمی برای میزان بقای بیمار بدون نیاز به انجام آمپوتاسیون (در 30 روز)، آمپوتاسیون یا مرگ‌ومیر نشان داده نشد. برای باز ماندن عروق، موفقیت کامل با اینفیوژن داخل-شریانی (intra-arterial; IA) بیشتر از اینفیوژن داخل-وریدی (intravenous; IV) بود (نسبت شانس (OR) 13.22؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.79 تا 62.67؛ 1 مطالعه، 40 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ شکست رادیولوژیکی ممکن است با اینفیوژن IV بیشتر باشد (OR: 0.02؛ 95% CI؛ 0.00 تا 0.38؛ 1 مطالعه، 40 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). به دلیل تعداد اندک افراد حاضر در هر بازوی مطالعه و تفاوت‌های طراحی بین بازوها، نتیجه‌گیری درباره اینکه هر تکنیکی نسبت به دیگری مزیتی دارد یا خیر، امکان‌پذیر نیست. هیچ یک از استراتژی‌های درمانی تاثیر واضحی بر عوارضی مانند حوادث سربروواسکولار یا خونریزی شدید نیازمند به جراحی یا ترانسفیوژن خون نداشتند. عوارض خونریزی خفیف در درمان سیستمیک (داخل-وریدی) در مقایسه با اینفیوژن داخل-شریانی (OR: 0.03؛ 95% CI؛ 0.00 تا 0.56؛ 1 مطالعه، 40 شرکت‌کننده) و در درمان با دوز بالا در مقایسه با درمان با دوز پائین (OR: 0.11؛ 95% CI؛ 0.01 تا 0.96؛ 1 مطالعه، 63 شرکت‌کننده) بیشتر گزارش شدند.
به نظر می‌رسد شواهدی محدود از کارآزمایی‌های مجزا نشان می‌دهد که رژیم‌های با دوز بالا و اینفیوژن فشاری مدت ترومبولیز را کاهش می‌دهند. در یک کارآزمایی، میانه (median) مدت زمان اینفیوژن 4 ساعت (بین 0.25 و 46) برای گروه با دوز بالا و 20 ساعت (بین 2 و 46) برای گروه با دوز پائین بود. در کارآزمایی دوم، میانه طول درمان با استفاده از اسپری پالسی 120 دقیقه (بین 40 و 310) در مقایسه با 25 ساعت (بین 2 و 60) برای اینفیوژن با دوز پائین ادامه داشت. در کارآزمایی سوم، میانه مدت درمان با اسپری پالسی در 195 دقیقه (بین 90 و 1260 دقیقه) در مقایسه با اینفیوژن مداوم در 1390 دقیقه (بین 300 و 2400 دقیقه) کاهش یافت. با این حال، هیچ یک از مطالعات به صورت جداگانه بهبودی را در نجات اندام در 30 روز یا مزیتی را برای نرخ آمپوتاسیون مربوط به تکنیک ارائه دارو نشان ندادند. به‌طور مشابه، هیچ مطالعه‌ای تفاوت واضحی را در وقوع حوادث سربروواسکولار یا خونریزی شدید گزارش نکرد. اگرچه تکنیک‌های «دوز بالا» و «اینفیوژن فشاری» نسبت به اینفیوژن با دوز پائین در زمان کمتری به باز ماندن رگ می‌رسند، ممکن است با عوارض خونریزی خفیف بیشتری همراه باشند (به ترتیب: OR: 0.11؛ 95% CI؛ 0.01 تا 0.96؛ 1 مطالعه، 72 شرکت‌کننده و OR: 0.48؛ 95% CI؛ 0.17 تا 1.32؛ 1 مطالعه، 121 شرکت‌کننده). استفاده از آنتاگونیست‌های گلیکوپروتئین پلاکتی IIb/IIIa کمکی باعث بهبود پیامدها نشد و با گنجاندن شرکت‌کنندگان مبتلا به ایسکمی بدون تهدید اندام، نتایج محدود شدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.