پیشینه
مجرای شریانی باز (patent ductus arteriosus; PDA) یک عارضه شایع برای نوزادان نارس (پره‌ماچور (premature)) یا کوچک به شمار می‌رود. گردش خون به (هنوز) ریه‌های غیر عملکردی پیش از تولد غیر ضروری است. به این دلیل که اکسیژن خون جنین از طریق جفت تامین می‌شود. PDA یک رگ خونی موقتی جنینی است که شریان ریوی (رگی که، پس از تولد، خون بدون اکسیژن را از قلب به ریه‌ها می‌رساند) را به آئورت (رگی که خون حاوی اکسیژن تازه، را که توسط ورید ریوی از ریه‌ها به قلب باز می‌گردد، در بدن به گردش در می‌آورد) متصل می‌کند. به عبارت دیگر، PDA «مدار کوتاه» گردش خون جنین از طریق ریه‌ها است. این وضعیت برای حفظ حیات داخل رحم ضروری است، اما پس از تولد باید بسته شود. گاهی اوقات به دلیل مرحله رشد نارس کودک، PDA باز می‌ماند.
PDT در نوزادان نارس با عوارض تهدید کننده زندگی همراه است. درمان معمول برای PDA مصرف داروهای ایندومتاسین (indomethacin) یا ایبوپروفن (ibuprofen) است که مانع تولید پروستاگلاندین‌ها (prostaglandins) شده و سبب بسته شدن PDA می‌شود. پروستاگلاندین‌ها ترکیبات شیمیایی هستند که در سراسر بدن (یعنی نه در یک ارگان خاص) تولید می‌شوند، به ویژه در هر کجا که بافت‌های نرم آسیب‌دیده باشند. تولید (یا «سنتز») آنها نقش کلیدی در فرآیندهای بهبود دارد. آنها نقش مهمی در باز نگه داشتن (یا «patent») مجرای شریانی دارند، بنابراین کاهش تولید آنها منجر به بسته شدن مجرای شریانی می‌شود.
اخیرا، تجویز پاراستامول (paracetamol) (استامینوفن (acetaminophen))، دارویی که معمولا برای درمان تب یا درد در نوزادان، کودکان و بزرگسالان استفاده می‌شود، به عنوان جایگزینی برای ایبوپروفن، با عوارض جانبی بالقوه کمتر، پیشنهاد شده است. تعدادی از کارآزمایی‌های بالینی نشان داده‌اند که پاراستامول ممکن است جایگزینی برای بستن PDA باشد. مشخص نیست که پاراستامول دقیقا چگونه منجر به بسته شدن PDA می‌شود، اما احتمالا شامل مهار سنتز پروستاگلاندین است.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
پاراستامول، با دارا بودن خواص ضد التهابی ضعیف، در مقایسه با دارونما (placebo) (یک ماده بدون تاثیر درمانی فعال)، یا عدم مداخله، یا داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (ایندومتاسین و ایبوپروفن)، برای بسته شدن PDA در نوزادان نارس یا کم‌‌وزن هنگام تولد، چقدر موثر و بی‌خطر است؟
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که تاثیرات کوتاه‌مدت (مزیت و بی‌خطری) و طولانی‌مدت (تکامل سیستم عصبی) پاراستامول را که به‌تنهایی یا در ترکیب با ایبوپروفن استفاده می‌شود، در مقایسه با ایبوپروفن، ایندومتاسین، دارونما، یا عدم مداخله برای پیشگیری یا درمان PDA قابل‌توجه در نوزادان نارس یا کوچک مورد بررسی قرار دادند. درمان را به درمان زودهنگام (< 14 روزگی) و دیرهنگام (≥ 14 روزگی) طبقه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 27 مطالعه را شناسایی کردیم که 2278 نوزاد نارس را ثبت‌نام کردند. این مطالعات اثربخشی و بی‌خطری مصرف پاراستامول را به‌تنهایی یا در ترکیب با ایبوپروفن در برابر ایبوپروفن، ایندومتاسین، دارونما یا عدم مداخله برای درمان پیشگیرانه (پروفیلاکسی) یا درمان PDA مقایسه کردند. تعداد 24 مطالعه در حال انجام را در مورد این موضوع شناسایی کردیم.
هنگامی که نتایج حاصل از مطالعات وارد شده ترکیب شدند، دریافتیم که:
- نرخ موفقیت پاراستامول در بستن PDA بالاتر از دارونما و احتمالا مشابه با ایبوپروفن و ایندومتاسین بود؛
- به نظر می‌رسد که پاراستامول تاثیرات مضر کمتری بر کلیه و روده داشته باشد؛
- در دو مطالعه کوچک که کودکان 24 ماه و پنج ساله را پیگیری کردند، تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در ناتوانی در تکامل سیستم عصبی بین کودکانی که پاراستامول دریافت کردند و کودکانی که با داروی غیر تجربی یا دارونما درمان شدند، وجود داشت.
برای پیامد کلیدی بسته شدن PDA پس از اولین دوره درمان، متوجه شدیم که:
- شواهدی با قطعیت متوسط نشان دادند که احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در اثربخشی بین پاراستامول و ایبوپروفن وجود دارد؛
- شواهدی با قطعیت پائین نشان دادند که احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در اثربخشی بین پاراستامول و ایندومتاسین وجود دارد؛
- شواهدی با قطعیت پائین نشان دادند که پاراستامول پروفیلاکتیک ممکن است موثرتر از دارونما/عدم مداخله باشد؛
- شواهدی با قطعیت پائین نشان دادند که درمان زودهنگام با پاراستامول ممکن است موثرتر از دارونما/عدم مداخله باشد؛
- شواهدی با قطعیت پائین نشان دادند که احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین درمان دیرهنگام با پاراستامول و دارونما وجود دارد؛
- شواهدی با قطعیت پائین نشان دادند که احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در اثربخشی بین ترکیب ایبوپروفن به علاوه پاراستامول و ایبوپروفن به‌تنهایی وجود دارد.
اکثر نوزادان وارد شده در این مطالعات در اواسط حاملگی پره‌ترم (نارس) بودند. بنابراین، اثبات اثربخشی و بی‌خطری پاراستامول در درمان PDA در نوزادان با سن بارداری بسیار پائین ((extremely low gestational age neonates; ELGANs): کمتر از 28 هفته بارداری) یا نوزادان بسیار کم‌‌وزن هنگام تولد ((extremely low birth weight; ELBW): وزن کمتر از 1000 گرم هنگام تولد) نیاز به مطالعات بیشتری دارد.
در این مطالعات، ارائه دهندگان مراقبت سلامت همیشه «کور» نشدند (از نوع داروی دریافتی نوزادان اطلاع داشتند). بنابراین، سطح کیفیت (قطعیت) شواهد را متوسط یا پائین ارزیابی کردیم.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این مطالعه، در واقع مرور قبلی ما را به‌روز می‌کند. شواهد تا اکتبر 2021 به‌روز است.
شواهدی با قطعیت متوسط نشان می‌دهد که احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در اثربخشی بین پاراستامول و ایبوپروفن وجود دارد؛ شواهدی با قطعیت پائین حاکی از آن است که احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در اثربخشی بین پاراستامول و ایندومتاسین وجود دارد؛ شواهدی با قطعیت پائین نشان می‌دهد که پاراستامول پروفیلاکتیک ممکن است موثرتر از دارونما/عدم مداخله باشد؛ شواهد با قطعیت پائین نشان می‌دهد که درمان زودهنگام با پاراستامول ممکن است موثرتر از دارونما/عدم مداخله باشد؛ شواهدی با قطعیت پائین نشان می‌دهد که احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین درمان دیرهنگام با پاراستامول و دارونما وجود دارد، و احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در اثربخشی بین ترکیب پاراستامول به علاوه ایبوپروفن در برابر ایبوپروفن به تنهایی برای بسته شدن PDA پس از اولین دوره درمان وجود دارد. اکثر نوزادان وارد شده در این مطالعات در اواسط حاملگی پره‌ترم (نارس) بودند. بنابراین، اثبات اثربخشی و بی‌خطری مصرف پاراستامول برای درمان PDA در نوزادان بسیار کم‌‌وزن هنگام تولد ((extremely low birth weight; ELBW): وزن هنگام تولد < 1000 گرم) و نوزادان با سن بارداری بسیار پائین ((extremely low gestational age neonates; ELGANs): < 28 هفته بارداری) نیاز به مطالعات بیشتری دارد.
استراتژی‌های مدیریتی مختلف برای درمان مجرای شریانی باز (patent ductus arteriosus; PDA) در نوزادان نارس، شامل مدیریت انتظاری، جراحی، یا درمان دارویی با مهارکننده‌های غیر انتخابی سیکلواکسیژناز (cyclo-oxygenase inhibitors) هستند. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) پیشنهاد کرده‌اند که پاراستامول (paracetamol) ممکن است یک عامل موثر و بی‌خطر برای بستن PDA باشد.
تعیین اثربخشی و بی‌خطری (safety) تجویز پاراستامول به‌عنوان تک‌درمانی (monotherapy) یا به‌عنوان بخشی از درمان ترکیبی از طریق هر روش تجویز، در مقایسه با دارونما (placebo)، عدم مداخله، یا دیگر مهارکننده‌های پروستاگلاندین (prostaglandin)، برای پروفیلاکسی یا درمان PDA تشخیص داده شده در اکوکاردیوگرافی در نوزادان نارس یا کم‌‌وزن هنگام تولد.
CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase، و سه پایگاه ثبت کارآزمایی را در 13 اکتبر 2021، و یک بانک اطلاعاتی دیگر را در 1 مارچ 2022 جست‌وجو کردیم. هم‌چنین منابع را بررسی کرده و با نویسندگان مطالعه برای شناسایی مطالعات بیشتر ارتباط برقرار کردیم.
RCTها و شبه-RCTهایی را وارد کردیم که در آنها پاراستامول (درمان تک‌عاملی یا ترکیبی) با عدم مداخله، دارونما (placebo) یا دیگر عوامل مورد استفاده برای بستن PDA، بدون در نظر گرفتن دوز، مدت زمان و نحوه مصرف آن، در نوزادان نارس مقایسه شد. دو نویسنده مستقل نتایج جست‌وجو را مرور کرده و انتخاب نهایی مقالات بالقوه واجد شرایط را از طریق بحث و گفت‌وگو انجام دادند.
به جمع‌آوری داده‌ها و آنالیز آنها بر اساس روش‌های گروه نوزادان در کاکرین پرداختیم. از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد برای پیامدهای زیر استفاده کردیم: شکست در بسته شدن مجرا پس از اولین دوره درمان؛ مورتالیتی به هر علتی در طول بستری اولیه در بیمارستان؛ و بروز انتروكوليت نکروزان (necrotizing enterocolitis; NEC).
برای این نسخه به‌روز شده، 27 مطالعه را با حضور 2278 نوزاد گنجاندیم. خطر کلی سوگیری (bias) را در 27 مطالعه از سطح پائین تا نامشخص در نظر گرفتیم. تعداد 24 مطالعه در حال انجام را شناسایی کردیم.
پاراستامول در برابر ایبوپروفن (ibuprofen)
احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت بین پاراستامول و ایبوپروفن از لحاظ شکست در بسته شدن مجرا پس از اولین دوره درمان وجود داشت (خطر نسبی (RR): 1.02؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.88 تا 1.18؛ 18 مطالعه، 1535 نوزاد، شواهد با قطعیت متوسط) . احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت بین پاراستامول و ایبوپروفن از لحاظ مورتالیتی به هر علتی در طول بستری در بیمارستان (RR: 1.09؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.48؛ 8 مطالعه، 734 نوزاد، شواهد با قطعیت متوسط)، و NEC (RR: 1.30؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.94؛ 10 مطالعه، 1015 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط) وجود داشت.
پاراستامول در برابر ایندومتاسین (indomethacin)
تفاوتی اندک تا عدم تفاوت بین پاراستامول و ایندومتاسین از لحاظ شکست در بسته شدن مجرا پس از اولین دوره درمان وجود داشت (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.78 تا 1.33؛ 4 مطالعه، 380 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین). تفاوتی اندک تا عدم تفاوت بین پاراستامول و ایندومتاسین از لحاظ مورتالیتی به هر علتی در طول دوره بستری در بیمارستان دیده شد (RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.39 تا 1.92؛ 2 مطالعه، 114 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین). نرخ بروز NEC در گروه پاراستامول (3.7%) در برابر گروه ایندومتاسین (9.2%) ممکن است کمتر باشد (RR: 0.42؛ 95% CI؛ 0.19 تا 0.96؛ 4 مطالعه، 384 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین).
پاراستامول پروفیلاکتیک در برابر دارونما/عدم مداخله
پاراستامول پروفیلاکتیک (17%) در مقایسه با دارونما/عدم مداخله (61%) ممکن است شکست در بسته شدن مجرا را پس از یک دوره درمان کاهش دهد (RR: 0.27؛ 95% CI؛ 0.18 تا 0.42؛ 3 مطالعه، 240 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین). تفاوتی اندک تا عدم تفاوت بین پاراستامول پروفیلاکتیک و دارونما/عدم مداخله از لحاظ مورتالیتی به هر علتی در طول دوره بستری در بیمارستان وجود داشت (RR: 0.59؛ 95% CI؛ 0.24 تا 1.44؛ 3 مطالعه، 240 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ مطالعه‌ای وقوع NEC را گزارش نکرد.
درمان زودهنگام با پاراستامول در برابر دارونما/عدم مداخله
درمان زودهنگام با پاراستامول (28%) در مقایسه با دارونما/عدم مداخله (79%) در صورتی که پیش از سن 14 روزگی پس از زایمان مورد استفاده قرار گیرد، ممکن است شکست در بسته شدن مجرا را پس از یک دوره درمان کاهش دهد (RR: 0.35؛ 95% CI؛ 0.23 تا 0.53؛ 2 مطالعه، 127 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ مطالعه‌ای مورتالیتی به هر علتی را در طول بستری در بیمارستان یا بروز NEC را گزارش نکرد.
درمان دیرهنگام با پاراستامول در برابر دارونما/عدم مداخله
تفاوتی اندک تا عدم تفاوت بین پاراستامول دیرهنگام و دارونما از لحاظ شکست در بسته شدن مجرا پس از یک دوره درمان در سن 14 روزگی پس از زایمان یا پس از آن (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.72 تا 1.01؛ 1 مطالعه، 55 نوزاد، شواهد با قطعیت پائین) یا NEC (RR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.07 تا 15.76؛ 1 مطالعه، 55 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین) وجود داشت. هیچ داده‌ای در مورد مورتالیتی به هر علتی در طول بستری در بیمارستان گزارش نشد.
پاراستامول همراه با ایبوپروفن در برابر ایبوپروفن همراه با دارونما یا عدم مداخله
تفاوتی اندک تا عدم تفاوت بین پاراستامول به همراه ایبوپروفن در مقایسه با ایبوپروفن به علاوه دارونما یا عدم مداخله از لحاظ شکست در بسته شدن مجرا پس از اولین دوره درمان دیده شد (RR: 0.77؛ 95% CI؛ 0.43 تا 1.36؛ 2 مطالعه، 111 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین). تفاوتی اندک تا عدم تفاوت بین پاراستامول به همراه ایبوپروفن در مقایسه با ایبوپروفن به علاوه دارونما یا عدم مداخله از لحاظ بروز NEC وجود داشت (RR: 0.33؛ 95% CI؛ 0.01 تا 7.45؛ 1 مطالعه، 24 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ داده‌ای در مورد مورتالیتی به هر علتی در طول بستری در بیمارستان گزارش نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.