سوال مطالعه مروری
چه دارویی را می‌توان به‌طور موثر و بی‌خطر برای درمان تشنج‌ها در نوزادان به کار برد؟
مصرف این داروها چه مدت پس از شروع تشنج‌ها باید ادامه یابد؟
آیا باید تشنج‌هایی را که فقط در EEG دیده می‌شوند، درمان کنیم؟
توجه داشته باشید:
EEG یک تست برای آنالیز فعالیت الکتریکی مغز است. این تست فعالیت تشنج را نیز تشخیص می‌دهد.
فنوباربیتال (phenobarbital) و لوتیراستام (levetiracetam) داروهای ضدتشنج هستند که در نوزادان مورد استفاده قرار می‌گیرند.
«درمان نگهدارنده» به ادامه داروی ضدتشنج با دوز کمتر اشاره دارد، زمانی که تشنج با دوز بالای دارو متوقف شده است.
پیام‌های کلیدی
فنوباربیتال در دستیابی به کنترل تشنج در نوزادان احتمالا موثرتر از لوتیراستام است. با این حال، در مورد تاثیر فنوباربیتال در مقایسه با لوتیراستام بر دیگر پیامدها نامطمئن هستیم.
درمان نگهدارنده با داروهای ضدتشنج در طول دوره بستری در بیمارستان و درمان تشنج‌هایی که فقط در EEG شناسایی شده‌اند ممکن است منجر به پیامدهای بهتری در نوزادان شود یا تاثیری نداشته باشد.
پیشینه
نوزادان در مقایسه با کودکان بزرگ‌تر و بزرگسالان بیشتر مستعد ابتلا به تشنج هستند. آسیب مغزی ناشی از تشنج‌ها در نوزادان، با فلج مغزی، ناتوانی ذهنی، مشکلات یادگیری و مستعد ابتلا به صرع در آینده مرتبط است. فقط چند گزینه دارویی برای درمان تشنج‌ها در نوزادان وجود دارد، و ما نمی‌دانیم که داروی ایده‌آل برای استفاده به عنوان درمان خط اول، دوم یا سوم کدام است. همچنین، درمان تشنج‌هایی که فقط در EEG دیده می‌شوند و مدت زمان ادامه مصرف داروی ضدتشنج نیز مشخص نیست.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
به دنبال شواهدی از مطالعاتی بودیم که یک دارو را در برابر داروی دیگر برای درمان تشنج در نوزادان ارزیابی کردند، مطالعاتی که ارزیابی کردند مصرف دوزهای نگهدارنده داروهای ضدتشنج باید ادامه یابند یا خیر، و مطالعاتی که ارزیابی کردند تشنج‌هایی را که فقط در EEG شناسایی می‌شد، باید درمان کرد یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که تاثیرات داروها را بر درمان تشنج در نوزادان ارزیابی کردند. نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اعتماد خود را به شواهد، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 18 کارآزمایی (شامل 1342 نوزاد) را شناسایی کردیم.
فنوباربیتال در دستیابی به کنترل تشنج در نوزادان احتمالا موثرتر از لوتیراستام است. با این حال، در مورد تاثیر فنوباربیتال بر دیگر پیامدها مانند مرگ‌ومیر پیش از ترخیص از بیمارستان، نیاز به ونتیلاسیون تهاجمی، خواب‌آلودگی و صرع پس از ترخیص از بیمارستان نامطمئن هستیم.
درمان نگهدارنده با داروهای ضدتشنج در طول دوره بستری در بیمارستان در مقایسه با عدم درمان نگهدارنده ممکن است به پیامدهای بهتری برای نوزادان منجر شود یا خیر. همچنین، درمان تشنج‌هایی که فقط در EEG شناسایی می‌شوند ممکن است منجر به پیامدهای بهتری شوند یا خیر.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
تا حدودی مطمئن هستیم که فنوباربیتال در دستیابی به کنترل تشنج بهتر از لوتیراستام است. اطمینان درباره تخمین‌های تمامی مقایسه‌ها و پیامدهای دیگر در سطح پائین تا بسیار پائین است. انجام مطالعات بیشتری برای سنتز شواهد قوی در مورد داروها در درمان تشنج در نوزادان مورد نیاز است.
شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا جون 2023 به‌روز است.
فنوباربیتال به عنوان یک ASM خط اول در دستیابی به کنترل تشنج پس از اولین دوز بارگیری و پس از حداکثر دوز بارگیری ASM احتمالا موثرتر از لوتیراستام است (شواهد با قطعیت متوسط). ممکن است فنوباربیتال + بومتانید (bumetanide) در مقایسه با فنوباربیتال به تنهایی تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در دستیابی به کنترل تشنج ایجاد کنند (شواهد با قطعیت پائین). داده‌های محدود و شواهدی با قطعیت بسیار پائین مانع از دستیابی به نتیجه‌گیری معقول در مورد تاثیر استفاده از یک ASM در برابر نوع دیگر آن بر پیامدهای کوتاهمدت و طولانی‌مدت دیگر می‌شوند.
در نوزادانی که پس از اولین دوز بارگیری فنوباربیتال به کنترل تشنج دست می‌یابند، درمان نگهدارنده در مقایسه با عدم استفاده از ASM نگهدارنده ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) پیش از ترخیص از بیمارستان، مورتالیتی در 18 تا 24 ماه، ناتوانی در تکامل سیستم عصبی در 18 تا 24 ماه، و صرع پس از ترخیص از بیمارستان داشته باشد (شواهد با قطعیت پائین).
در نوزادان مبتلا به انسفالوپاتی هیپوکسیک-ایسکمیک، درمان تشنج‌های بالینی و الکتروگرافیک در مقایسه با درمان تشنج‌های بالینی به تنهایی ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر بار تشنج در طول دوره بستری شدن در بیمارستان، مورتالیتی به هر علتی پیش از ترخیص از بیمارستان و صرع پس از ترخیص از بیمارستان داشته باشد (شواهد با قطعیت پائین).
تمام یافته‌های این مرور فقط برای نوزادان ترم و نارس دیرهنگام اعمال می‌شود.
برای هر یک از سه هدف این مرور به انجام RCTهایی با طراحی خوب نیاز داریم تا دقت (precision) نتایج را بهبود ببخشیم. این RCTها باید از EEG برای تشخیص تشنج‌ها استفاده کنند و برای ارزیابی پیامدهای طولانی‌مدت مرتبط با تکامل سیستم عصبی دارای قدرت و توان آزمون کافی باشند. به انجام RCTهای جداگانه‌ای نیاز داریم که انتخاب ASM را در نوزادان نارس ارزیابی کنند.
نوزادان تازه متولد شده بیشتر از کودکان بزرگ‌تر و بزرگسالان مستعد ابتلا به تشنج هستند. آسیب عصبی ناشی از تشنج‌ها در نوزادان اغلب منجر به عواقب طولانی‌مدت مرتبط با تکامل سیستم عصبی می‌شود. گزینه‌های دارویی متعددی برای داروهای ضدتشنج (anti-seizure medications; ASMs) در نوزادان وجود دارد. با این حال، انتخاب ایده‌آل برای ASM خط اول، دوم و سوم هنوز هم مشخص نیست. علاوه بر این، بسیاری از جنبه‌های دیگر مدیریت تشنج، مانند اینکه ASMها باید فقط برای تشنج‌های الکترووگرافیک آغاز شوند یا خیر و اینکه پس از دستیابی به کنترل تشنج، مصرف ASM تا چه مدت باید ادامه یابد، مبهم باقی مانده است.
1. ارزیابی اینکه هر نوعی از ASM بیشتر یا کمتر از یک ASM جایگزین (استفاده از هر دو ASM به عنوان درمان خط اول، دوم یا سوم) در دستیابی به کنترل تشنج و بهبود پیامدهای مرتبط با تکامل سیستم عصبی در نوزادان مبتلا به تشنج موثر است یا خیر. تشنج‌های تاییدشده به روش EEG و تشنج‌هایی را با تشخیص بالینی به صورت جداگانه آنالیز کردیم.
2. ارزیابی درمان نگهدارنده با ASM در برابر عدم درمان نگهدارنده پس از دستیابی به کنترل تشنج. تشنج‌های تاییدشده به روش EEG و تشنج‌هایی را با تشخیص بالینی به صورت جداگانه آنالیز کردیم.
3. ارزیابی درمان تشنج‌های بالینی و الکتروگرافیکی در برابر درمان تشنج‌های بالینی به تنهایی در نوزادان.
MEDLINE؛ Embase؛ CENTRAL؛ Epistemonikos؛ و سه بانک اطلاعاتی را در می 2022 و جون 2023 جست‌وجو کردیم. این جست‌وجوها غیر از طراحی مطالعه که کارآزمایی باشند، محدود نشدند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که شامل نوزادان مبتلا به تشنج تایید شده با EEG یا تشنج با تشخیص بالینی بودند و (1) هر نوع ASM را در برابر یک ASM جایگزین، (2) درمان نگهدارنده با ASM را در برابر عدم درمان نگهدارنده، و (3) درمان تشنج‌های بالینی یا تشنج‌های EEG را در برابر درمان تشنج‌های بالینی به تنهایی مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور واجد شرایط بودن کارآزمایی‌ها و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کرده و به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کردند. تاثیرات درمان را در کارآزمایی‌های مجزا آنالیز کرده و خطر نسبی (RR) را برای داده‌های دو حالتی (dichotomous data) و تفاوت میانگین (MD) را برای داده‌های پیوسته (continuous data)، با 95% فاصله اطمینان (CI) متناظر آنها، گزارش کردیم. از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد بهره بردیم.
تعداد 18 کارآزمایی (1342 نوزاد) را در این مرور وارد کردیم.
فنوباربیتال (phenobarbital) در برابر لوتیراستام (levetiracetam) به عنوان ASM خط اول در تشنج‌های نوزادی تایید شده با EEG (یک کارآزمایی)
فنوباربیتال نسبت به لوتیراستام احتمالا در دستیابی به کنترل تشنج پس از اولین دوز بارگیری (RR: 2.32؛ 95% CI؛ 1.63 تا 3.30؛ 106 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و پس از حداکثر دوز بارگیری (RR: 2.83؛ 95% CI؛ 1.78 تا 4.50؛ 106 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) موثرتر است. با این حال، در مورد تاثیر فنوباربیتال در مقایسه با لوتیراستام بر مورتالیتی پیش از ترخیص از بیمارستان (RR: 0.30؛ 95% CI؛ 0.04 تا 2.52؛ 106 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، نیاز به ونتیلاسیون مکانیکی (RR: 1.21؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.91؛ 106 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، تسکین‌بخشی/خواب‌آلودگی (RR: 1.74؛ 95% CI؛ 0.68 تا 4.44؛ 106 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و وقوع صرع پس از ترخیص از بیمارستان (RR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.48 تا 1.76؛ 106 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) نامطمئن هستیم. این کارآزمایی گزارشی را از مورتالیتی یا ناتوانی در تکامل سیستم عصبی در 18 تا 24 ماه ارائه نکرد.
فنوباربیتال در برابر فنی‌توئین (phenytoin) به عنوان ASM خط اول در تشنج‌های نوزادی تایید شده با EEG (یک کارآزمایی)
در مورد تاثیر فنوباربیتال در برابر فنی‌توئین بر دستیابی به کنترل تشنج پس از حداکثر دوز بارگیری ASM نامطمئن هستیم (RR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.54 تا 1.72؛ 59 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). این کارآزمایی گزارشی را از مورتالیتی یا ناتوانی در تکامل سیستم عصبی در 18 تا 24 ماه ارائه نکرد.
درمان نگهدارنده با ASM در برابر عدم درمان نگهدارنده در تشنج‌های نوزادی با تشخیص بالینی (دو کارآزمایی)
در مورد تاثیر درمان نگهدارنده کوتاهمدت با ASM در برابر عدم درمان نگهدارنده در دوره بستری در بیمارستان (اما قطع آن پیش از ترخیص) بر خطر عود تشنج‌ها پیش از ترخیص از بیمارستان نامطمئن هستیم (RR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.56 تا 1.01؛ 373 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). درمان نگهدارنده با ASM در مقایسه با عدم درمان نگهدارنده ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر مورتالیتی پیش از ترخیص از بیمارستان (RR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.39 تا 1.22؛ 373 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، مورتالیتی در 18 تا 24 ماه (RR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.34 تا 2.61؛ 111 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، ناتوانی در تکامل سیستم عصبی در 18 تا 24 ماه (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.13 تا 6.12؛ 108 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) و صرع پس از ترخیص از بیمارستان (RR: 3.18؛ 95% CI؛ 0.69 تا 14.72؛ 126 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) داشته باشد.
درمان تشنج‌های بالینی و الکتروگرافیک در برابر درمان تشنج‌های بالینی به تنهایی در نوزادان (دو کارآزمایی)
درمان تشنج‌های بالینی و الکتروگرافیک در مقایسه با درمان تشنج‌های بالینی به تنهایی ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر بار (burden) تشنج در طول دوره بستری (MD: -1871.16؛ 95% CI؛ 4525.05- تا 782.73؛ 68 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، مورتالیتی پیش از ترخیص از بیمارستان (RR: 0.59؛ 95% CI؛ 0.28 تا 1.27؛ 68 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) و صرع پس از ترخیص از بیمارستان (RR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.12 تا 4.73؛ 35 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) داشته باشد. کارآزمایی‌ها گزارشی را از مورتالیتی یا ناتوانی در تکامل سیستم عصبی در 18 تا 24 ماه ارائه نکردند.
داده‌های برگرفته از مهم‌ترین مقایسه‌ها را در اینجا گزارش می‌کنیم؛ خوانندگان برای همه مقایسه‌ها به جداول نتایج و خلاصه‌ای از یافته‌ها ارجاع داده می‌شوند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.