پیام‌های کلیدی
ضد پلاکت‌ها گروهی از داروهای مختلف هستند که می‌توانند از تشکیل لخته‌های بالقوه کشنده در عروق خونی («حوادث ترومبوتیک») پیشگیری کنند. برای بیماران بستری در بیمارستان و مبتلا به کووید-19، احتمالا بروز حوادث ترومبوتیک را اندکی کاهش می‌دهند، اما در مقایسه با دارونما (placebo) یا مراقبت‌های استاندارد، شاید تاثیری بر مرگ‌ومیر، بدتر شدن یا بهتر شدن وضعیت بالینی در COVID-19 نداشته باشند.
با این حال، ضد پلاکت‌ها ممکن است منجر به افزایش جزئی در بروز عوارض جانبی جدی و احتمالا افزایش در خونریزی شدید شوند.
به‌طور مشابه، در افراد غیر بستری، ضد پلاکت‌ها حوادث ترومبوتیک را اندکی کاهش می‌دهند. آنها ممکن است منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در مرگ‌ومیر یا عوارض ناخواسته جدی شوند، با این حال شواهد مربوط به بستری شدن در بیمارستان یا مرگ‌ومیر و حوادث خونریزی شدید بسیار نامشخص است.
تعداد 14 مطالعه دیگر وجود دارند که هنوز تکمیل نشده، و نتایج سه مطالعه تکمیل شده دیگر هنوز در دسترس قرار ندارند.
عامل ضد پلاکت چیست؟
ضد پلاکت‌ها گروهی از داروها هستند که به روش‌های مختلفی از تبدیل خون به ماده ژل-مانندی به نام لخته جلوگیری می‌کنند، که از دید ما، «حوادث ترومبوتیک» هستند. آنها عمدتا خوراکی بوده، و اغلب توسط افرادی مصرف می‌شوند که در معرض خطر بالای ایجاد لخته خونی قرار دارند (افرادی که قبلا دچار آن شده یا مستعد تشکیل لخته خونی هستند).
لخته خونی می‌تواند منجر به بروز سکته مغزی، بیماری عروق کرونر قلب، گردش خون ضعیف در پاها، ایجاد ترومبوزها در پاها یا انسداد لخته («آمبولی») در گردش خون ریه شود که به تنگی نفس، نارسایی قلبی و مرگ‌ومیر می‌انجامد.
ضد پلاکت‌ها چگونه می‌توانند کووید-19 را درمان کنند؟
افراد مبتلا به کووید-19 ممکن است در معرض خطر لخته شدن خون باشند. ضد پلاکت‌ها از تشکیل لخته در بدن پیشگیری کرده، و این به نوبه خود می‌تواند از بروز عوارضی که منجر به مرگ‌ومیر و بدتر شدن وضعیت بالینی می‌شود، پیشگیری کند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما می‌خواستیم بدانیم که تجویز ضد پلاکت‌ها علاوه بر مراقبت‌های معمول، در مقایسه با مراقبت‌های معمول با یا بدون دارونما (placebo) (درمانی که ظاهر و طعمی مشابه با داروی مورد مطالعه دارد، اما بدون ماده موثره فعال) در بزرگسالان افراد مبتلا به کووید-19 موثر هستند یا خیر، و اینکه آنها اثرات ناخواسته‌ای را ایجاد می‌کنند یا خیر. ما به ویژه علاقه‌مند بودیم که بدانیم:
- تعداد موارد مرگ‌ومیر به هر دلیلی تا 28 روز پس از درمان، یا در دوره طولانی‌تر، اگر گزارش شده بود؛
- آیا افراد پس از درمان بهتر شدند یا بدتر (از جمله اثرات ناخواسته خود بیماری، مانند حوادث ترومبوتیک)؛
- اثرات ناخواسته درمان (به ویژه خونریزی شدید).
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که در مورد افراد مبتلا به کووید-19 گزارش ارائه دادند که ضد پلاکت‌ها را همراه با مراقبت‌های معمول، یا مراقبت معمول به تنهایی (با/بدون دارونما) دریافت کردند. نتایج این مطالعات را خلاصه کرده، و اطمینان خود را به شواهد، بر اساس معیارهای رایج قابل اطمینان بودن شواهد، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
چهار مطالعه را شناسایی کردیم، که شامل 17,541 نفر مبتلا به کووید-19 متوسط تا شدید (بستری در بیمارستان) بودند. از این میان، یکی استیل‌سالیسیلیک اسید (آسپرین) را با مراقبت‌های معمول، دو مطالعه «مهار کننده‌های P2Y12» (مانند کلوپیدوگرل، پراسوگرل، تیکاگرلور) را با مراقبت‌های معمول، و مطالعه چهارم، استیل‌سالیسیلیک اسید یا مهار کننده‌های P2Y12 را با مراقبت‌های معمول مقایسه کردند. مطالعات شامل افرادی بودند که تشخیص تایید شده عفونت SARS-CoV-2 داشته یا مشکوک به ابتلا به آن بودند. دو مطالعه استیل‌سالیسیلیک اسید را با دارونما در 4209 فرد غیر بستری و مبتلا به کووید-19 خفیف تایید شده مقایسه کردند.
هم‌چنین 14 مطالعه در حال انجام، دو مطالعه بدون نتایج منتشر شده و موردی را که پس از نسخه پیش‌چاپ لغو شده بود، یافتیم. هیچ مطالعه‌ای را پیدا نکردیم که شامل افراد مبتلا به عفونت کووید-19 بدون علامت باشد.
نتایج اصلی
ضد پلاکت‌ها:
- احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در تعداد موارد مرگ‌ومیر تا 28 یا 180 روز، بدتر شدن وضعیت بالینی تا روز 28 (نیاز به ونتیلاسیون مکانیکی تهاجمی جدید یا مرگ) یا بهبودی (ترخیص زنده) تا روز 28 ایجاد کرده، و احتمالا حوادث ترومبوتیک را اندکی کاهش می‌دهند؛
- ممکن است منجر به افزایش جزئی در عوارض ناخواسته جدی شده و احتمالا حوادث خونریزی شدید را افزایش دهند.
ضد پلاکت‌ها در افرادی غیر بستری در بیمارستان، مبتلا به بیماری خفیف، ممکن است منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در مرگ‌ومیر طی 45 روز، یا در بروز عوارض جانبی جدی شده و بروز حوادث ترومبوتیک را اندکی کاهش دهند. شواهد برای این شرکت‌کنندگان در مورد اثرات مداخله بر بدتر شدن وضعیت بالینی (بستری شدن در بیمارستان یا مرگ‌ومیر در عرض 45 روز) و بر رویدادهای خونریزی شدید بسیار نامشخص است. مطالعات گزارشی را در مورد کیفیت زندگی و اثرات ناخواسته عمومی ارائه نکردند.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
این مطالعات در جمعیتی از کشورهای با درآمد بالا تا متوسط انجام شدند، بسیاری از آنها پیش از اجرای برنامه‌های واکسیناسیون کووید-19 و پیش از اینکه Omicron به رایج ترین نوع آن تبدیل شود، صورت گرفتند. ما به شواهد مربوط به مورتالیتی، بدتر شدن/بهتر شدن وضعیت بالینی تا روز 28، و حوادث خونریزی شدید یا حوادث ترومبوتیک در افراد بستری در بیمارستان اطمینان متوسطی داریم. به شواهد مربوط به تاثیرات مداخله بر اثرات ناخواسته جدی اعتماد کمی داریم، زیرا به ندرت رخ دادند. در افراد غیر بستری، اعتماد ما به شواهد برای تاثیرات مداخله بر مرگ‌ومیر، حوادث ترومبوتیک و عوارض جانبی جدی در سطح پائین، و برای تاثیرات مداخله بر بدتر شدن و حوادث خونریزی شدید بسیار پائین است (این رویدادها نادر بوده و دوره زمانی میان شروع نشانه و درمان طولانی بود). اطلاعاتی در مورد دیگر اثرات ناخواسته و کیفیت زندگی در دسترس نبود.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 22 دسامبر 2022 به‌روز است.
در افراد مبتلا به کووید-19 تایید شده یا مشکوک و بیماری متوسط تا شدید، شواهدی را با قطعیت متوسط یافتیم که ضد پلاکت‌ها احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در مورتالیتی 28 روز، بدتر شدن یا بهتر شدن وضعیت بالینی بر جای می‌گذارند، اما ممکن است منجر به کاهش جزئی در حوادث ترومبوتیک شوند. آنها احتمالا وقوع حوادث خونریزی شدید را افزایش می‌دهند. شواهدی با قطعیت پائین نشان می‌دهد که ضد پلاکت‌ها ممکن است منجر به افزایش جزئی در خطر بروز عوارض جانبی جدی شوند.
در افراد مبتلا به کووید-19 تایید شده و با نشانه‌های خفیف، شواهدی را با قطعیت پائین به دست آوردیم که ضد پلاکت‌ها ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در مورتالیتی 45 روز و عوارض جانبی جدی ایجاد کرده، و احتمالا بروز عوارض ترومبوتیک را اندکی کاهش می‌دهند. تاثیرات مداخله بر پیامد ترکیبی بستری در بیمارستان یا مرگ‌ومیر تا روز 45 و حوادث خونریزی شدید بسیار نامشخص هستند. گزارشی در مورد کیفیت زندگی به دست نیامد.
مطالعات وارد شده در کشورهایی با درآمد بالا تا پائین‌تر از سطح متوسط و با استفاده از ضد پلاکت‌ها پیش از انجام واکسیناسیون صورت گرفتند.
کمبود شواهد مربوط به ارزیابی کیفیت زندگی، عوارض جانبی و افراد مبتلا به عفونت بدون علامت وجود داشت. تعداد 14 RCT در حال انجام و سه RCT کامل شده و منتشر نشده که در پایگاه‌های ثبت کارآزمایی شناسایی شدند، به شرایط و سوالات تحقیقاتی مشابهی می‌پردازند که در مجموعه شواهد فعلی وجود دارند. هدف این است که یافته‌های این مطالعات را در نسخه‌های بعدی این مرور بگنجانیم.
بیماری شدید کروناویروس 2019 (COVID-19) می‌تواند باعث بروز حوادث ترومبوتیک شود که به عوارض شدید یا مرگ بیمار می‌انجامد. نشان داده شده که مصرف عوامل ضد پلاکت، مانند استیل‌سالیسیلیک اسید (acetylsalicylic acid)، به‌طور موثری حوادث ترومبوتیک را در دیگر بیماری‌ها کاهش می‌دهند: آنها می‌توانند به‌طور کلی بر روند کووید-19 تاثیر بگذارند.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) ضد پلاکت‌هایی که با مراقبت‌های استاندارد تجویز می‌شوند، در مقایسه با عدم درمان یا مراقبت استاندارد (با/بدون دارونما (placebo)) در بزرگسالان مبتلا به کووید-19.
پایگاه ثبت مطالعات کووید-19 در کاکرین (شامل MEDLINE (PubMed)؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov؛ WHO ICTRP؛ medRxiv؛ CENTRAL)، Web of Science؛ WHO COVID-19 Global literature در مورد بیماری کروناویروس و Epistemonikos COVID‐19 L*OVE Platform را برای شناسایی مطالعات تکمیل شده و در حال انجام بدون محدودیت زبانی تا دسامبر 2022 جست‌وجو کردیم.
روش‌شناسی (methodology) استاندارد کاکرین را دنبال کردیم. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را در زمینه ارزیابی عوامل ضد پلاکت در درمان کووید-19 در بزرگسالان مبتلا به کووید-19، صرف نظر از شدت بیماری، جنسیت یا قومیت، وارد کردیم.
روش‌شناسی (methodology) استاندارد کاکرین را دنبال کردیم.
به منظور ارزیابی خطر سوگیری (bias) در مطالعات وارد شده، از ابزار خطر سوگیری کاکرین (ROB 2) برای RCTها استفاده کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای پیامدها رتبه‌بندی کردیم.
عوامل ضد پلاکت به علاوه مراقبت استاندارد در برابر مراقبت استاندارد (با/بدون دارونما)
بیماران با تشخیص قطعی کووید-19 متوسط تا شدید
چهار مطالعه (17,541 شرکت‌کننده) را وارد کردیم که افراد بستری در بیمارستان را با تشخیص تایید شده کووید-19 متوسط تا شدید انتخاب کردند. در مجموع 8964 شرکت‌کننده در بازوی ضد پلاکت (چه با مهار کننده‌های سیکلواکسیژناز یا مهار کننده‌های P2Y12) و 8577 شرکت‌کننده در بازوی کنترل مورد بررسی قرار گرفتند. اکثر افراد بالای 50 سال داشته و مبتلا به بیماری‌های هم‌زمان مانند هیپرتانسیون، بیماری ریوی، یا دیابت بودند. مطالعات در کشورهایی با درآمد بالا تا پائین‌تر از حد متوسط، پیش از اجرای برنامه‌های واکسیناسیون در مقیاس گسترده، انجام شدند.
عوامل ضد پلاکت در مقایسه با مراقبت‌های استاندارد:
- احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در مورتالیتی 28 روز می‌شوند (خطر نسبی (RR): 0.95؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.85 تا 1.05؛ 3 مطالعه، 17,249 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). به صورت مطلق، این عدد یعنی به ازای هر 177 مورد مرگ‌ومیر در هر 1000 نفری که با عوامل ضد پلاکت درمان نشدند، 168 مورد مرگ‌ومیر در هر 1000 نفری گزارش شد که مداخله را دریافت کردند (95% CI؛ 151 تا 186 در هر 1000 نفر)؛
- احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در بدتر شدن وضعیت بالینی بیمار (نیاز جدید به دریافت ونتیلاسیون مکانیکی تهاجمی یا مرگ‌ومیر تا روز 28) می‌شوند (RR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.90 تا 1.01؛ 2 مطالعه، 15,266 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛
- احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در بهبودی بیمار می‌شوند (شرکت‌کنندگان زنده تا ترخیص در روز 28) (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.04؛ 2 مطالعه، 15,454 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛
- احتمالا منجر به کاهش جزئی در بروز حوادث ترومبوتیک در طولانی‌ترین دوره پیگیری می‌شوند (RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.02؛ 4 مطالعه، 17,518 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛
- ممکن است منجر به افزایش جزئی در عوارض جانبی جدی در طولانی‌ترین دوره پیگیری شود (نسبت شانس (OR) پتو (Peto): 1.57؛ 95% CI؛ 0.48 تا 5.14؛ 1 مطالعه، 1815 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)، اما عوارض جانبی غیر جدی در طول دوره درمان مطالعه گزارش نشدند؛
- احتمالا وقوع حوادث خونریزی شدید را در طولانی‌ترین دوره پیگیری افزایش می‌دهند (Peto OR: 1.68؛ 95% CI؛ 1.29 تا 2.19؛ 4 مطالعه، 17,527 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
بزرگسالان با تشخیص قطعی عفونت بدون نشانه SARS-CoV-2 یا کووید-19 خفیف
دو RCT را وارد کردیم که 4209 نفر از شرکت‌کنندگان مبتلا به کووید-19 خفیف تایید شده و غیر بستری در بیمارستان بودند. در مجموع 2109 شرکت‌کننده در بازوی ضد پلاکت (درمان شده با استیل‌سالیسیلیک اسید) و 2100 شرکت‌کننده در بازوی کنترل آنالیز شدند. هیچ مطالعه‌ای شامل افراد مبتلا به عفونت بدون نشانه SARS-CoV-2 نبود.
عوامل ضد پلاکت در مقایسه با مراقبت‌های استاندارد:
- ممکن است منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) در روز 45 شوند (Peto OR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.45 تا 2.22؛ 2 مطالعه، 4209 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛
- ممکن است تا حدودی بروز حوادث ترومبوتیک جدید را تا روز 45 کاهش دهند (Peto OR: 0.37؛ 95% CI؛ 0.09 تا 1.46؛ 2 مطالعه، 4209 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛
- ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در بروز عوارض جانبی جدی تا روز 45 ایجاد کنند (Peto OR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.60 تا 1.64؛ 1 مطالعه، 3881 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، اما هیچ موردی از عوارض جانبی غیر جدی گزارش نشدند.
شواهد در مورد تاثیر ضد پلاکت‌ها (در مقایسه با مراقبت‌های استاندارد به علاوه دارونما) بر پیامدهای زیر بسیار نامشخص است:
- بستری در بیمارستان یا مرگ‌ومیر تا روز 45 (Peto OR: 0.79؛ 95% CI؛ 0.57 تا 1.10؛ 2 مطالعه، 4209 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛
- حوادث خونریزی شدید تا طولانی‌ترین دوره پیگیری (هیچ رویدادی در 328 شرکت‌کننده رخ نداد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
کیفیت زندگی و عوارض جانبی در طول دوره درمان مطالعه گزارش نشدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.