Contexte
Pour la plupart des femmes épileptiques, il est important pour leur santé de poursuivre leur traitement pendant la grossesse. Au cours des 40 dernières années, la recherche a montré que les enfants exposés à des médicaments anticonvulsivants dans le ventre de leur mère courent un risque plus élevé de souffrir d'une malformation ou d'une anomalie congénitale.
Problématique de la revue
Cette revue visait à comprendre si l'exposition aux médicaments anti-convulsivants pendant la grossesse est liée à un risque accru d'avoir un enfant atteint d'une malformation congénitale structurelle majeure (également connue sous le nom d'anomalie congénitale).
Caractéristiques des études
La revue a pris en compte 49 études publiées portant sur plus de 25 000 grossesses pour lesquelles des MAC ont été utilisées. Nous avons comparé les enfants de femmes épileptiques qui prenaient un seul médicament anticonvulsivant aux enfants de femmes non épileptiques ou de femmes épileptiques qui n'étaient pas traitées par des médicaments anticonvulsivants. Nous avons également effectué des comparaisons entre les enfants exposés à différents médicaments anti-convulsivants dans l’utérus de leur mère. Les données probantes présentées dans cette revue sont à jour en date de février 2022.
Résultats
La quantité de données disponibles dans les études examinées variait considérablement en fonction du type d’anticonvulsivant utilisé, ce qui pourrait expliquer certains résultats.
Le taux de malformations chez les enfants nés de femmes non épileptiques se situait entre 2.1 % et 3.3 % et, pour les enfants nés de femmes épileptiques non traitées, ce taux se situait entre 3.0 % et 3.2 %. Par conséquent, nous considérons que le risque contextuel de naître avec une malformation se situe entre 2 et 3 %. Dans l'ensemble, les données n'ont pas révélé un taux plus élevé de malformations chez les nourrissons exposés à la lamotrigine (2.7 % à 3.5 %) ou au levetiracetam (2.6 % à 2.8 %). Toutefois, dans une étude bien planifiée, des doses plus élevées de lamotrigine ont été associées à un risque plus élevé de malformations. Les données concernant l'exposition à l'oxcarbazépine sont moins nombreuses mais, sur la base de l'expérience actuelle, il n'y a pas d'augmentation significative des malformations chez les nourrissons exposés (2.8 % à 4.8 %).
Les enfants exposés au valproate de sodium présentaient le risque le plus élevé de malformation : 9.7 % à 9.8 % des enfants exposés présentaient une ou plusieurs malformations. Plus précisément, les risques étaient plus élevés pour les malformations de la colonne vertébrale, du squelette, du cœur et du visage. Le niveau de risque était associé à la dose de valproate prise ; des doses plus élevées de valproate étaient liées à des taux plus élevés de malformation. Le risque associé à l'exposition au valproate était plus élevé que celui observé pour d'autres expositions aux MAC, y compris celles présentant elles-mêmes un risque plus élevé (par exemple, le topiramate ou le phénobarbital).
Les enfants exposés au phénobarbital présentaient un taux de malformation plus élevé, avec 6.3 % à 8.8 % d'enfants nés avec une malformation. Ce taux était plus élevé que celui de certains groupes non exposés aux médicaments anticonvulsivants et que celui des enfants nés exposés à d'autres médicaments anticonvulsivants. Toutefois, le risque était inférieur à celui associé au valproate. Les enfants exposés au phénobarbital présentaient un risque particulier de malformations cardiaques.
Les enfants exposés à la phénytoïne présentaient un taux de malformation plus élevé, avec 5.4 % à 6.8 % d'enfants nés avec une malformation. Ce risque était plus élevé que pour les enfants non exposés et les enfants exposés à certains autres médicaments contre les crises d'épilepsie. Les données étaient trop peu nombreuses pour comprendre quels types spécifiques de malformation étaient les plus susceptibles de se produire après une exposition à la phénytoïne dans l'utérus.
Les enfants exposés à la carbamazépine présentaient un taux de malformation plus élevé, avec 4.0 % à 4.7 % d'enfants nés avec une malformation. Ce taux était plus élevé que celui des enfants non exposés et des enfants exposés à d'autres médicaments contre les crises d'épilepsie. On a constaté que le risque de malformation augmentait à des doses plus élevées de carbamazépine.
Il y a eu moins de grossesses chez les femmes exposées au topiramate, mais un taux plus élevé de malformations a été observé, avec 3.9 % à 4.1 % des enfants exposés présentant une malformation. Ce taux était plus élevé que chez les enfants nés de femmes ne souffrant pas d'épilepsie. Les données ont montré que les enfants exposés au topiramate présentaient un risque particulier de malformations faciales.
Les données étaient trop limitées pour les autres médicaments anticonvulsivants pour que l'on puisse être certain de leurs résultats à l'heure actuelle.
Qualité des études
La qualité des études incluses était variable, mais nous ne pensons pas que cela explique les résultats de la revue, où l'on observe différents niveaux de risques associés à différents médicaments contre les crises d'épilepsie.
Conclusions
Cette revue a montré que les enfants exposés à certains médicaments contre les crises d'épilepsie dans l’utérus de leur mère couraient un risque accru de souffrir d'une malformation majeure à la naissance et que le niveau de risque était déterminé, dans la plupart des cas, par la dose de médicament à laquelle l'enfant était exposé. Le levetiracetam et la lamotrigine semblent être les médicaments anticonvulsivants associés au niveau de risque le plus faible, mais des données supplémentaires sont nécessaires, en particulier en ce qui concerne les types individuels de malformation et les doses plus élevées. Pour un grand nombre de médicaments anticonvulsivants pris en compte dans cette revue, les données étaient trop peu nombreuses pour permettre de tirer des conclusions.
L'exposition à certains médicaments anticonvulsivants dans l'utérus a été associée à un risque accru de certaines malformations congénitales majeures qui, pour beaucoup, dépend de la dose.
L'exposition prénatale à certains médicaments anticonvulsivants (MAC) est associée à un risque accru de malformations congénitales majeures (MCM). La majorité des femmes épileptiques continuent à prendre des MAC tout au long de leur grossesse et, par conséquent, des informations sur les risques potentiels associés au traitement par MAC sont nécessaires.
Évaluer les effets de l'exposition prénatale aux MAC sur la prévalence des MCM chez l'enfant.
Pour la dernière mise à jour de cette revue, nous avons interrogé les bases de données suivantes le 17 février 2022 : Registre Cochrane des études (CRS Web), MEDLINE (Ovid, 1946 au 16 février 2022), SCOPUS (à partir de 1823) et ClinicalTrials.gov , Système d'enregistrement international des essais cliniques (ICTRP) de l’OMS. Aucune restriction de langue n'a été imposée.
Nous avons inclus des études de cohortes prospectives contrôlées, des études de cohortes réalisées dans le cadre de registres de grossesse, des essais contrôlés randomisés et des études épidémiologiques utilisant les données des dossiers médicaux de routine. Les participants étaient des femmes épileptiques prenant des MAC ; les deux groupes témoins étaient des femmes sans épilepsie et des femmes épileptiques non traitées.
Cinq auteurs ont indépendamment sélectionné les études à inclure. Huit auteurs ont procédé à l'extraction des données et/ou à l'évaluation du risque de biais. Le critère principal était la présence d'une MCM. Les critères de jugement secondaires comprenaient les types spécifiques de MCM. Lorsqu'une méta-analyse n'était pas possible, nous avons procédé à une revue narrative des études incluses.
À partir de 12 296 résumés, nous avons revu 283 publications en texte intégral qui ont permis d'identifier 49 études avec 128 publications entre elles. Les données relatives aux grossesses exposées aux MAC étaient plus nombreuses pour les études de cohortes prospectives (n = 17 963), que les données actuellement disponibles pour les études épidémiologiques sur les dossiers de santé (n = 7913). Le risque de MCM pour les enfants de femmes non épileptiques était de 2.1 % (IC à 95 % : 1.5 à 3.0) dans les études de cohorte et de 3,3 % (IC à 95 % : 1.5 à 7.1) dans les études de dossiers médicaux.
Le risque connu associé à l'exposition au valproate de sodium était clair dans toutes les comparaisons, avec une prévalence regroupée de 9.8 % (IC à 95 % : 8.1 à 11.9) à partir des données de cohorte et de 9.7 % (IC à 95 % : 7.1 à 13.4) à partir des études de routine sur les dossiers médicaux. Cette valeur était élevée dans presque toutes les comparaisons avec d'autres MAC en monothérapie, les différences de risques absolues allant de 5 % à 9 %. De nombreuses études ont montré que le risque de MCM dépendait de la dose. Les enfants exposés à la carbamazépine présentaient une prévalence accrue de MCM dans les deux études de cohorte (4.7 %, IC à 95 % 3.7 à 5.9) et dans les études de routine sur les dossiers médicaux (4.0 %, IC à 95 % 2.9 à 5.4), ce qui était significativement plus élevé que pour les enfants nés de femmes non épileptiques dans les deux études de cohorte (RR 2.30, IC à 95 % 1.47 à 3.59) que dans les études de routine (risque relatif [RR] 1.14, IC à 95 % 0.80 à 1.64) ; avec des résultats significatifs similaires par rapport aux enfants nés de femmes souffrant d'épilepsie non traitée, tant dans les études de cohorte (RR 1.44, IC à 95 % 1.05 à 1.96) que dans les études de routine (RR 1.42, IC à 95 % 1.10 à 1.83).
Pour l'exposition au phénobarbital, la prévalence était de 6.3 % (IC à 95 % de 4.8 à 8.3) et de 8.8 % (IC à 95 % de 0.0 à 9277.0) à partir des données de la cohorte et des dossiers médicaux de routine, respectivement. Ce risque accru était significatif par rapport aux enfants de femmes non épileptiques (RR 3.22, IC à 95 % 1.84 à 5.65) et à ceux nés de femmes épileptiques non traitées (RR 1.64, IC à 95 % 0.94 à 2.83) dans les études de cohorte ; les données provenant d'études de routine sur les dossiers médicaux étaient limitées. Pour l'exposition à la phénytoïne, la prévalence de la MCM était élevée pour les données des études de cohorte (5.4 %, IC à 95 % 3.6 à 8.1) et pour les données des dossiers médicaux de routine (6.8 %, IC à 95 % 0.1 à 701.2). La prévalence de la MCM était plus élevée chez les enfants exposés à la phénytoïne que chez les enfants de femmes non épileptiques (RR 3.81, IC à 95 % 1.91 à 7.57) et les enfants de femmes épileptiques non traitées (RR 2.01, IC à 95 % 1.29 à 3.12) ; il n'y avait pas de données provenant d'études sur les dossiers médicaux de routine.
Les données regroupées des études de cohortes ont indiqué un risque de MCM significativement accru pour les enfants exposés à la lamotrigine par rapport aux enfants nés de femmes non épileptiques (RR 1.99, IC à 95 % 1.16 à 3.39) ; avec une différence de risques (DR) indiquant un risque accru de MCM de 1 % (DR 0.01. IC à 95 % 0.00 à 0.03). Cela ne s'est pas reproduit dans la comparaison avec les enfants de femmes souffrant d'épilepsie non traitée (RR 1.04, IC à 95 % 0.66 à 1.63), qui contenait le plus grand groupe d'enfants exposés à la lamotrigine (> 2700). En outre, une différence non significative a également été constatée par rapport aux enfants de femmes non épileptiques (RR 1.19, IC à 95 % 0.86 à 1.64) et aux enfants nés de femmes souffrant d'épilepsie non traitée (RR 1.00, IC à 95 % 0.79 à 1.28) dans le cadre d'études de données de routine. Pour l'exposition au levetiracetam, les données regroupées ont fourni des risques relatifs similaires à ceux des femmes sans épilepsie dans les études de cohorte (RR 2.20, IC à 95 % 0.98 à 4.93) et les études de dossiers médicaux de routine (RR 0.67, IC à 95 % 0.17 à 2.66). Les résultats regroupés des études de cohortes (RR 0.71, IC à 95 % 0.39 à 1.28) et des études de routine (RR 0.82, IC à 95 % 0.39 à 1.71) le confirment lorsqu'on les compare à la descendance de femmes souffrant d'épilepsie non traitée. Pour le topiramate, la prévalence de la MCM était de 3,9 % (IC à 95 %, 2.3 à 6.5) d'après les données des études de cohorte et de 4.1 % (0.0 à 27,050.1) d'après les études de routine sur les dossiers médicaux. Les risques relatifs étaient significativement plus élevés pour les enfants exposés au topiramate par rapport aux enfants de femmes non épileptiques dans les études de cohorte (RR 4.07, IC à 95 % 1.64 à 10.14) mais pas dans une comparaison plus restreinte avec les enfants de femmes souffrant d'épilepsie non traitée (RR 1.37, IC à 95 % 0.57 à 3.27) ; peu de données sont actuellement disponibles à partir d'études de routine sur les dossiers de santé. L'exposition in utero au topiramate a également été associée à des RR significativement plus élevés par rapport aux autres MAC pour les fentes oro-faciales. Les données relatives à toutes les autres MAC sont extrêmement limitées.
Compte tenu des plans d'observation, toutes les études présentaient un risque élevé de certains biais, mais les biais observés dans les études de collecte de données primaires et dans l'utilisation secondaire des dossiers médicaux de routine étaient différents et, en partie, complémentaires. Les biais ont été équilibrés entre les MAC étudiés, et il est peu probable que les différences de résultats observées entre les MAC s'expliquent uniquement par ces biais.
Post-édition effectuée Farah Noureddine et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr