抗生素是治疗COVID-19的有效方法吗?它们是否会引起不良反应?

关键信息

• 抗生素阿奇霉素不是治疗COVID-19的有效方法。

• 由于没有足够的研究,我们不知道阿奇霉素之外的抗生素是否对COVID-19有效。

• 我们找到了19项正在进行的研究,这些研究正在调查抗生素对COVID-19的疗效。如果他们的结果改变了我们的结论,我们将更新本系统综述。

什么是抗生素?

抗生素是用于治疗细菌感染的廉价且常用的药物。然而,最近的实验室研究发现,一些抗生素减缓了某些病毒的繁殖,其中包括SARS-CoV-2,即导致COVID-19的病毒。在实验室测试中,有一种叫做阿奇霉素的抗生素降低了病毒活性和炎症,因此它被作为治疗COVID-19的潜在方法进行了研究。在使用抗生素治疗COVID-19之前,我们需要充分的证据。因为过度使用或误用抗生素会导致“抗生素耐药性”,即引起感染的微生物发生变化,从而使抗生素失效。

我们想了解什么?

我们想知道使用抗生素是否会降低COVID-19患者的死亡率、病情严重程度、缩短感染时间,以及是否会对患者的生活质量产生影响,或造成其他不良影响。我们纳入了将抗生素与安慰剂(虚拟治疗)、不采取治疗、常规治疗、另一种抗生素治疗、或使用在一定程度上已知对COVID-19有效的疗法(例如瑞德西韦或地塞米松)进行对比的研究。我们排除了已知对COVID-19无效的疗法(例如羟氯喹)或对该疾病效果未知的疗法。

我们评价了对COVID-19患者使用抗生素在以下方面的效果:
• 患者死亡;
• COVID-19患者症状好转或恶化;
• 不良影响;
• 心律问题;
• 生活质量。

我们做了什么?

我们检索了调查COVID-19住院患者或门诊患者使用抗生素治疗的研究。

我们对比并总结了研究结果,并根据研究方法和规模等共同标准,评价了证据质量。

我们发现了什么?

我们找到了11项研究,涉及11281名受试者,这些研究调查了使用抗生素治疗COVID-19的情况。这11项研究都调查了阿奇霉素。其中九项研究(涉及10807名受试者)将阿奇霉素与不采取治疗、安慰剂或只采取常规治疗进行了对比。其中两项研究将阿奇霉素与另一种抗生素进行了对比:林可霉素(一项研究,涉及24名受试者)和克拉霉素(一项研究,涉及450名受试者),然而并无研究报告本系统综述可能使用的数据,因此我们的结果仅适用于阿奇霉素。

有七项研究纳入了中度症状到重度症状的COVID-19住院患者,有四项研究纳入了轻症的COVID-19门诊患者。这些研究使用了不同剂量的阿奇霉素,使用该药治疗的持续时间也不尽相同。

我们找到了19项正在进行的研究。我们尚未对15项已完成的研究进行分类,因为我们正在等待作者提供更多信息,或因为研究尚未发表。

主要结果

中度症状至重度症状的COVID-19住院患者

与只采取常规治疗相比,使用阿奇霉素治疗后28天不会导致死亡率增加或降低(四项研究,涉及8600名受试者)。

与只使用常规治疗或安慰剂相比,阿奇霉素可能不会:
• 使病情恶化(一项研究,涉及7311名受试者);
• 使患者病情改善(三项研究,涉及8172名受试者);
• 增加或减少严重的不良事件(四项研究,涉及794名受试者)及心律问题(四项研究,涉及7865名受试者)。

与只采取常规治疗相比,阿奇霉素可能会略微增加不太严重的不良反应(三项研究,涉及355名受试者)。

尚无研究关注患者生活质量。

轻症的COVID-19门诊患者

与只采取常规治疗或安慰剂相比,阿奇霉素可能对以下影响很小或没有影响:
• 治疗后28天死亡的人数(三项研究,涉及876名受试者);

• 治疗后28天患者疾病是否恶化(三项研究,涉及876名受试者);
• COVID-19患者的症状在治疗后14天是否好转(一项研究,涉及138名受试者)。

我们不知道阿奇霉素与只采取常规治疗或安慰剂相比,是否会增加或减少严重的不良影响(两项研究,涉及454名受试者)。

尚无研究报告不太严重的不良事件、心律问题或患者的生活质量。

证据有哪些局限性?

我们对COVID-19住院患者使用阿奇霉素的证据非常有信心。然而,我们对门诊患者使用阿奇霉素的证据缺乏信心,这主要由于很少有这方面研究,且这部分研究也存在缺陷,因此我们无法得出可靠的结论。我们只发现了一种抗生素(即阿奇霉素)的相关证据,因此我们不知道其他抗生素对COVID-19的疗效。我们将继续检索新研究,以填补这一证据空白。我们的证据并未表明阿奇霉素是治疗COVID-19的有效药物,尤其是考虑到抗生素耐药性的风险。除了精心设计的研究,不应使用阿奇霉素或其他任何抗生素治疗COVID-19。

证据的时效性如何?

证据截至2021年6月14日。

作者结论: 

我们确信,在28天后使用阿奇霉素治疗并不会降低COVID-19住院患者的死亡风险。此外,基于中等质量证据,就临床恶化或改善而言,中度症状和重度症状的住院患者可能无法受益于将阿奇霉素作为对COVID-19的潜在抗病毒和抗炎治疗。对门诊患者来说,现有的低质量证据表明,阿奇霉素可能对患COVID-19的个体并无益处。尚无RCT证据支持将其他抗生素用于COVID-19抗病毒和抗炎治疗。

根据本系统综述的实际方法,我们将不断更新检索并纳入符合条件的试验,以填补这一证据空白。然而,就阿奇霉素的证据和抗微生物药物耐药性而言,除了设计良好的RCT,不应使用抗生素治疗COVID-19。

阅读摘要全文……
研究背景: 

在临床试验中,正在研究具有潜在抗病毒和抗炎特性的抗生素,以检验其对COVID-19的疗效。使用抗生素遵循了病毒性疾病的治疗意图,而不是主要治疗COVID-19患者的细菌合并感染。需要基于随机对照试验(randomised controlled trial, RCT)全面了解抗生素用于COVID-19抗病毒治疗有效性和安全性的现有证据。

研究目的: 

评价与其他疗法(不采取治疗、只采取标准治疗、安慰剂疗法或任何其他经证实有效的积极干预措施)相比,抗生素治疗COVID-19门诊患者和住院患者的有效性和安全性。

检索策略: 

我们检索了Cochrane COVID-19研究注册库(Cochrane COVID-19 Study Register)(其中包括MEDLINE、Embase、ClinicalTrials.gov、WHO ICTRP、medRxiv、Cochrane对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)、Web of Science和世界卫生组织COVID-19冠状病毒病全球文献,以确定截至2021年6月14日已完成和正在进行的研究。

纳入排除标准: 

纳入的RCT将用于治疗COVID-19确诊患者(无论其疾病严重程度如何,无论是住院患者还是门诊患者)的抗生素与不采取治疗、只采取标准治疗、安慰剂疗法或其他经证实的干预措施进行对比。

两个研究组的协同干预措施必须相同。我们排除了将抗生素与其他未经证实疗效的药物干预进行比较的研究。

资料收集与分析: 

我们在RCT中使用Cochrane偏倚风险工具(ROB 2),评价了主要结局的偏倚风险。我们使用GRADE方法评价以下主要结局的证据质量:1.治疗中重度COVID-19住院患者:死亡率、临床恶化(需要插管或死亡)、临床改善(出院)、生活质量、不良和严重不良事件以及心律失常;2.治疗COVID-19无症状或轻症的门诊患者:死亡率、临床恶化(住院或死亡)、临床改善(症状缓解)、生活质量、不良和严重不良事件以及心律失常。

主要结果: 

我们纳入了11项研究,共涉及11281名受试者,平均年龄54岁,这些研究将抗生素与安慰剂、只采取标准治疗或使用另一种抗生素进行了比较。没有发现将抗生素与已证实有效的干预措施进行对比的研究。所有研究都评价了阿奇霉素,有两项研究将阿奇霉素与其他抗生素进行了对比。有七项研究调查了中重度COVID-19的住院患者,有四项研究调查了轻度COVID-19的门诊患者。有八项研究采取了开放标签设计,有两项研究将安慰剂组施盲,有一项研究未报告施盲。我们确定了19项正在进行的研究,以及15项等待分类、等待结果公布,或不一致之处有待澄清的研究。

在纳入研究中,对主要结局做出贡献的30项研究结果,有17项被评价为总体低偏倚风险,有13项被评价为存在一些偏倚。只调查阿奇霉素研究报告的数据,符合优先主要结局的纳入条件。阿奇霉素的剂量和治疗持续时间因纳入的研究而异。

对比阿奇霉素与安慰剂或只采取标准疗法治疗COVID-19住院患者

我们非常确定,与只采取标准治疗相比,阿奇霉素对第28天全因死亡率影响很小或没有影响(RR=0.98, 95%CI [0.90, 1.06],涉及8600名受试者,四项研究,高质量证据)。与安慰剂或只采取标准治疗相比,阿奇霉素对第28天临床恶化或死亡(RR=0.95, 95%CI [0.87, 1.03],涉及7311名受试者,一项研究,中等质量证据)、第28天临床改善(RR=0.96, 95%CI [0.84, 1.11],涉及8172名受试者,三项研究,中等质量证据)、研究期间严重不良事件(RR=1.11, 95%CI [0.89, 1.40],涉及794名受试者,四项研究,中等质量证据)和研究期间的心律失常(RR=0.92, 95%CI [0.73, 1.15],涉及7865名受试者,四项研究,中等质量证据)影响很小或没有影响。与只采取标准治疗相比,阿奇霉素可能会在研究期间略微增加不良事件(RR=1.20, 95%CI [0.92, 1.57],涉及355名受试者,三项研究,低质量证据)。尚无研究报告患者28天内的生活质量。

对比阿奇霉素与安慰剂或只采取标准疗法治疗COVID-19门诊患者

与安慰剂或只采取标准治疗相比,阿奇霉素可能对入院第28天全因死亡率(RR=1.00, 95%CI [0.06, 15.69],涉及876名受试者,三项研究,低质量证据)、住院或在28天内死亡(RR=0.94, 95%CI [0.57, 1.56],涉及876名受试者,三项研究,低质量证据),以及对14天症状缓解(RR=1.03, 95%CI [0.95, 1.12],涉及138名受试者,一项研究,低质量证据)影响很小或没有影响。我们不确定与安慰剂或只采取标准治疗相比,阿奇霉素是否会增加或减少严重不良事件(无受试者发生严重不良事件,涉及454名受试者,两项研究,极低质量证据)。研究期间,尚无对不良事件、心律失常的报告,也没有对患者28天内生活质量的报告。

对比阿奇霉素与其他抗生素治疗治疗COVID-19住院患者和门诊患者

有一项研究将住院患者使用阿奇霉素和林可霉素进行对比,但没有报告任何主要结局。

另有一项研究将门诊患者使用阿奇霉素和克拉霉素进行对比,但没有报告与本系统综述相关的的任何结局。

翻译笔记: 

译者:杨雯珺(北京中医药大学人文学院),审校:温海煜(北京中医药大学人文学院)。2021年12月2日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责,联系方式:tina000341@163.com

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