Los virus del papiloma humano (VPH) son un grupo de virus que infectan la piel y las membranas mucosas. Algunos tipos de VPH se transmiten sexualmente y son comunes en los jóvenes. La mayoría de las infecciones serán eliminadas por el sistema inmunológico, aunque algunas personas experimentarán una infección persistente con determinados tipos de VPH que causarán anormalidades en las células infectadas. Estos cambios se denominan "precancerosos" debido a que pueden convertirse en cáncer de cuello uterino, de vagina, de vulva, del canal anal, del pene y de cabeza y cuello. La infección por otros tipos de VPH causa verrugas en el área genital o alrededor del ano.
La vacunación tiene como objetivo prevenir futuras infecciones por VPH. Se utilizan tres vacunas contra el VPH: una bivalente (protege contra dos tipos de VPH), otra cuadrivalente (protege contra cuatro tipos de VPH) y otra nonavalente (protege contra nueve tipos de VPH). En las mujeres, tres dosis de las vacunas bivalentes o cuadrivalentes contra el VPH protegen contra el precáncer del cuello uterino causado por los tipos de VPH contenidos en la vacuna. La evidencia sobre la vacuna nonavalente, en cuanto a los efectos de la vacuna cuadrivalente en los hombres y en cuanto a los efectos de las vacunas contra el VPH en personas infectadas por el VIH, aún no se han examinado a fondo. La aceptación de las vacunas contra el VPH sigue siendo baja en muchos países. La simplificación de los calendarios de vacunación, o la administración de la vacuna tanto a niñas como a niños, podría aumentar el número de personas que se vacunan.
Los ensayos de las vacunas contra el VPH no siempre están diseñados para recopilar datos sobre el precáncer y el cáncer, por varias razones. En primer lugar, la vacuna contra el VPH se administra de forma sistemática antes de que las niñas comiencen a ser sexualmente activas, y no es ético tomar muestras del cuello uterino de las niñas que no han tenido relaciones sexuales. En segundo lugar, el precáncer y el cáncer relacionados con el VPH son poco frecuentes y no se desarrollan hasta años después de que se ha producido la infección por el VPH. En tercer lugar, a los participantes incluidos en un ensayo se les ofrecerá tratamiento si desarrollan precáncer, por lo que la progresión hacia el cáncer de cuello uterino sería aún menos frecuente, incluso sin vacunación. Un comité internacional de expertos afirma que, en algunas circunstancias, los niveles de anticuerpos (es decir, una respuesta fuerte del sistema inmunológico), pueden utilizarse para demostrar protección contra el cáncer de cuello de útero y anal. Los niveles de anticuerpos después de la vacunación en un ensayo no deben ser inferiores a los encontrados en otros estudios en adultos en que se ha demostrado que la vacuna protege contra la enfermedad de cuello de útero o anal grave relacionada con el VPH.
Pregunta(s) de la revisión
¿Qué tan efectivos o perjudiciales son los diferentes calendarios de vacunación contra el VPH (es decir, el número y momento adecuado de las dosis) y las diferentes vacunas contra el VPH en mujeres y hombres?
Resultados principales
Estos resultados se basan en evidencia de investigación hasta el 27 de septiembre 2018. Se analizaron 20 estudios con 31 940 personas.
Los estudios que comparan dos dosis de la vacuna contra el VPH con tres dosis, o que comparan el intervalo de tiempo entre las dosis, se centran en las respuestas del sistema inmunológico en lugar de en la infección o los resultados de la enfermedad. Dos dosis de la vacuna contra el VPH dan lugar a respuestas similares del sistema inmunológico que las tres dosis, y un intervalo más largo (hasta 12 meses) entre las dosis da lugar a una respuesta más fuerte del sistema inmunológico que un intervalo más corto. No hay evidencia suficiente para determinar si hubo una diferencia entre los calendarios de vacunación para los eventos adversos graves y la muerte.
En hombres de 16 a 26 años de edad, un estudio mostró evidencia de certeza moderada de que una vacuna cuadrivalente contra el VPH proporciona una mejor protección contra las lesiones genitales externas y las verrugas genitales que un tratamiento simulado (control). En mujeres de 16 a 26 años de edad, un estudio mostró que las vacunas nonavalentes y cuadrivalentes proporcionan los mismos niveles de protección contra las lesiones precancerosas y el cáncer de cuello de útero, vaginal y vulvar (evidencia de certeza alta).
Hubo evidencia de que la vacuna cuadrivalente produjo más eventos adversos locales (como dolor, inflamación y enrojecimiento en el sitio de la inyección) que un tratamiento de control en los hombres, y que la vacuna nonavalente produjo más eventos adversos locales que la vacuna cuadrivalente en hombres y mujeres. La evidencia acerca de los eventos adversos graves y las muertes a partir de los estudios que comparan diferentes tipos de vacunas contra el VPH o diferentes calendarios de dosis fue de certeza baja o muy baja.
En las personas que conviven con el VIH, las vacunas contra el VPH producen niveles razonables de respuesta del sistema inmunológico, aunque la evidencia sobre sus efectos en la infección persistente por VPH o en los resultados de la enfermedad relacionada con el VPH y los efectos perjudiciales es limitada.
Certeza de la evidencia
No se identificaron problemas importantes con la calidad metodológica de los estudios para las mediciones de la infección y los resultados de la enfermedad, o para las respuestas del sistema inmunológico. La certeza de la evidencia sobre los efectos perjudiciales graves y las muertes en todos los estudios que comparan diferentes vacunas contra el VPH y diferentes calendarios de vacunación es baja, debido a su frecuencia baja o a que la evidencia es indirecta, o ambos. La evidencia calificada como de certeza alta significa que existe confianza en cuanto a que es poco probable que la investigación adicional cambie los hallazgos. La evidencia de certeza moderada significa que existe la posibilidad de que la investigación adicional pueda tener un efecto importante en los hallazgos, mientras que la evidencia de certeza baja significa que la confianza fue limitada y la investigación adicional puede tener un impacto importante en los hallazgos. La evidencia de certeza muy baja significa que no hubo seguridad acerca del resultado.
Conclusión
Un calendario de vacunación contra el VPH de dos dosis en mujeres jóvenes da lugar a respuestas del sistema inmunológico que son similares a las de un calendario de tres dosis. En los hombres, la vacuna cuadrivalente contra el VPH parece ser efectiva para prevenir las lesiones genitales externas y las verrugas genitales. Las vacunas cuadrivalentes y nonavalentes contra el VPH en mujeres jóvenes dan lugar a niveles similares de protección contra las lesiones precancerosas y el cáncer de cuello de útero, vaginal y vulvar. La evidencia sobre la eficacia y los efectos perjudiciales en personas que conviven con el VIH es limitada. Se necesitan más estudios a largo plazo a nivel de la población para continuar con el control de la seguridad de estas vacunas, determinar durante cuánto tiempo la administración de dos dosis de la vacuna puede brindar protección contra la enfermedad relacionada con el VPH, el efecto contra el cáncer relacionado con el VPH, y si un calendario de inmunización de dos dosis aumentará la cobertura de la vacuna.
Es similar la inmunogenicidad de los calendarios de dos y tres dosis de la vacuna contra el VPH, medida con las respuestas de los anticuerpos en mujeres jóvenes. La vacuna cuadrivalente probablemente reduce las lesiones genitales externas y las verrugas anogenitales en los hombres en comparación con el control. Las vacunas nonavalentes y cuadrivalentes ofrecen una protección similar en cuanto a un resultado combinado de lesiones precancerosas o cáncer de cuello de útero, vaginal y vulvar. En los individuos que conviven con el VIH, tanto las vacunas bivalentes como las cuadrivalentes contra el VPH producen respuestas altas de los anticuerpos. Para todas las comparaciones de los calendarios alternativos de la vacuna contra el VPH, la certeza del conjunto de evidencia sobre los eventos adversos graves notificados durante los períodos de estudio fue baja o muy baja, debido a que el número de eventos fue escaso, o a que la evidencia fue indirecta, o ambos. La vigilancia posterior a la comercialización es necesaria para continuar con el control de los efectos perjudiciales que podrían estar asociados con las vacunas contra el VPH en la población, y esta evidencia se incorporará en las actualizaciones futuras de esta revisión. Se necesitan estudios observacionales a largo plazo para determinar la efectividad de los calendarios de dosis reducidas con respecto a las variables de evaluación del cáncer relacionado con el VPH, y si la adopción de estos calendarios mejora las tasas de cobertura de la vacuna.
La aceptación de la vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH) sigue siendo baja en muchos países, aunque las vacunas bivalentes y cuadrivalentes contra el VPH administradas en un calendario de tres dosis son efectivas para prevenir las lesiones precancerosas del cuello uterino en las mujeres. Los calendarios de vacunación más sencillos, como los que incluyen menos dosis, podrían reducir las barreras a la vacunación, al igual que los calendarios que incluyen a los hombres.
Evaluar la eficacia, la inmunogenicidad y los efectos perjudiciales de diferentes calendarios de dosis y diferentes tipos de vacunas contra el VPH en mujeres y hombres.
Se realizaron búsquedas electrónicas el 27 de septiembre 2018 en Ovid MEDLINE, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) (en la Biblioteca Cochrane) y Ovid Embase. También se realizaron búsquedas en la International Clinical Trials Registry Platform de la OMS y en ClinicalTrials.gov (ambas el 27 de septiembre 2018), en sitios web de fabricantes de vacunas y se verificaron las listas de referencias de un índice de estudios sobre el VPH y otras revisiones sistemáticas pertinentes.
Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados (ECA) sin restricciones de idioma. Se consideraron los estudios cuando habían reclutado a hombres o mujeres con pruebas negativas para el VIH de 9 a 26 años de edad, o a hombres o mujeres con pruebas positivas para el VIH de cualquier edad.
Se siguieron los métodos recomendados por Cochrane. Se utilizó el término "control" para hacer referencia a los productos de comparación que contienen un adyuvante o vacuna activa y "placebo" para hacer referencia a los productos que no contienen un adyuvante ni vacuna activa. La mayoría de los resultados primarios de esta revisión fueron resultados clínicos. Sin embargo, para las comparaciones de los calendarios de dosis, los ECA incluidos se diseñaron para medir las respuestas de los anticuerpos (es decir, la inmunogenicidad) como resultado primario, en lugar de los resultados clínicos, debido a que no es ético recoger muestras del cuello uterino de niñas menores de 16 años de edad. Se analizaron los resultados de inmunogenicidad (es decir, títulos de la media geométrica) con los cocientes de medias, los resultados clínicos (p.ej. cáncer y neoplasia intraepitelial) con los cocientes de riesgos o los cocientes de tasas y, para los eventos adversos graves y las muertes, se calcularon los odds-ratios. La certeza de la evidencia se evaluó con los criterios GRADE.
Se incluyeron 20 ECA con 31 940 participantes. La duración del seguimiento en los estudios incluidos varió de siete meses a cinco años.
Dos dosis frente a tres dosis de la vacuna contra el VPH en mujeres de 9 a 15 años de edad
Las respuestas de los anticuerpos después de los calendarios de dos y tres dosis de la vacuna contra el VPH fueron similares después de hasta cinco años de seguimiento (4 ECA, evidencia de certeza moderada a alta). Ningún ECA recopiló datos de los resultados clínicos. La evidencia acerca de los eventos adversos graves en los estudios que compararon los calendarios de dosis fue de certeza muy baja debido a la imprecisión y a la falta de direccionalidad (tres dosis 35/1159; dos dosis 36/1158; 4 ECA). Se informó una muerte en el grupo de tres dosis (1/898) y ninguna en el grupo de dos dosis (0/899) (evidencia de certeza baja).
Intervalo entre las dosis de la vacuna contra el VPH en mujeres y hombres de 9 a 14 años de edad
Las respuestas de los anticuerpos fueron más significativas con un intervalo más largo (6 o 12 meses) entre las dos primeras dosis de la vacuna contra el VPH que con un intervalo más corto (2 o 6 meses) al momento del seguimiento de hasta tres años (4 ECA, evidencia de certeza moderada a alta). Ningún ECA recopiló datos sobre los resultados clínicos. La evidencia acerca de los eventos adversos graves en los estudios que compararon los intervalos fue de certeza muy baja, debido a la imprecisión y a la falta de direccionalidad. No se informaron muertes en ninguno de los estudios (0/1898, 3 ECA, evidencia de certeza baja).
Vacunación contra el VPH en hombres de 10 a 26 años de edad
En un ECA hubo evidencia de certeza moderada de que la vacuna cuadrivalente contra el VPH, en comparación con el control, redujo la incidencia de lesiones genitales externas (control 36 por 3081 personas-año; cuadrivalente 6 por 3173 personas-año; cociente de tasas 0,16; IC del 95%: 0,07 a 0,38; 6254 personas-año) y verrugas anogenitales (control 28 por 2814 personas-año; cuadrivalente 3 por 2831 años-persona; cociente de tasas 0,11; IC del 95%: 0,03 a 0,38; 5645 años-persona). La vacuna cuadrivalente produjo más eventos adversos relacionados con el sitio de la inyección, como dolor o enrojecimiento, que el control (537 frente a 601 por 1000; cociente de riesgos [CR] 1,12; IC del 95%: 1,06 a 1,18; 3895 participantes, evidencia de certeza alta). Hubo evidencia de certeza muy baja de dos ECA acerca de eventos adversos graves con la vacuna cuadrivalente (control 12/2588; cuadrivalente 8/2574), y acerca de las muertes (control 11/2591; cuadrivalente 3/2582), debido a la imprecisión y la falta de direccionalidad.
Vacuna nonavalente frente a cuadrivalente en mujeres y hombres de 9 a 26 años de edad
Se incluyeron tres ECA; uno en mujeres de 9 a 15 años de edad (n = 600), uno en mujeres de 16 a 26 años de edad (n = 14 215) y uno en hombres de 16 a 26 años de edad (n = 500). El ECA en mujeres de 16 a 26 años informó de los resultados clínicos. Hubo poca o ninguna diferencia en la incidencia del resultado combinado de neoplasia epitelial de cuello de útero de grado alto, adenocarcinoma in situ o cáncer de cuello de útero entre las vacunas contra el VPH (cuadrivalente 325/6882, nonavalente 326/6871; OR 1,00; IC del 95%: 0,85 a 1,16; 13 753 participantes; evidencia de certeza alta). Los otros dos ECA no recopilaron datos sobre los resultados clínicos. Hubo un número ligeramente mayor de eventos adversos locales con la vacuna nonavalente (905 por 1000) que con la vacuna cuadrivalente (846 por 1000) (CR 1,07; IC del 95%: 1,05 a 1,08; 3 ECA, 15 863 participantes; evidencia de certeza alta). La evidencia comparativa acerca de los eventos adversos graves en los tres ECA (nonavalente 243/8234, cuadrivalente 192/7629; OR 0,60; IC del 95%: 0,14 a 2,61) fue de certeza baja, debido a la imprecisión y a la falta de direccionalidad.
Vacunación contra el VPH para las personas que conviven con el VIH
Siete ECA informaron sobre las vacunas contra el VPH en personas con VIH, y dos ensayos pequeños recopilaron datos sobre los resultados clínicos. Las respuestas de los anticuerpos fueron más altas después de la vacunación con la vacuna bivalente o cuadrivalente contra el VPH que con el control, y se pudo demostrar que estas respuestas se mantuvieron hasta 24 meses en niños que convivían con el VIH (evidencia de certeza baja). La evidencia acerca de los resultados clínicos y los efectos perjudiciales de las vacunas contra el VPH en las personas con VIH es muy incierta (evidencia de certeza baja a muy baja), debido a la imprecisión y a la falta de direccionalidad.
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