سوال مطالعه مروری
نویسندگان کاکرین، شواهد مربوط به تاثیر پروژستوژن‌ها را در برابر آگونیست‌های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH)، آنتاگونیست‌های GnRH و دیگر پروژستوژن‌ها برای زنان تحت فناوری کمک باروری مرور کردند.
پیشینه
آگونیست‌ها و آنتاگونیست‌های GnRH داروهایی هستند که بر هورمون‌های مرتبط با باروری تاثیر می‌گذارند. آنها معمولا برای پیشگیری از آزاد شدن هورمونی به نام هورمون لوتئینه کننده، که می‌تواند منجر به تخمک‌گذاری نارس شود، در زنانی که تحت درمان‌های فناوری کمک باروری هستند، استفاده می‌شوند. این مساله مهم است زیرا تخمک‌گذاری خودبه‌خودی می‌تواند منجر به کنسل شدن بازیابی تخمک شود. با این حال، این داروها ممکن است پُرهزینه بوده و نیاز به تزریق داشته باشند. یک رویکرد جایگزین، استفاده از پروژستوژن‌ها است که هورمون‌های استروئیدی هستند، زیرا ممکن است به همان اندازه موثر باشند اما به صورت خوراکی مصرف می‌شوند و می‌توانند هزینه‌ها را کاهش داده و رضایت بیمار را افزایش دهند. با استفاده از انواع مختلف پروژستوژن‌ها، مانند مدروکسی‌پروژسترون استات، دیدروژسترون و پروژسترون میکرونیزه، مزایا و خطرات این دو درمان را مقایسه کردیم.
ویژگی‌های مطالعه
تعداد 14 مطالعه را یافتیم که پروژستوژن‌های خوراکی را با آگونیست‌های GnRH، آنتاگونیست‌ها و دیگر پروژستوژن‌ها در مجموع بر 3224 زن تحت فناوری کمک باروری مقایسه کردند. شواهد تا دسامبر 2021 به‌روز است.
نتایج کلیدی
چهارده مطالعه با طراحی خوب در این آنالیز گنجانده شدند.
پروژستوژن‌ها در برابر آنتاگونیست‌های GnRH
شواهد نشان داد که اگر احتمال زنده‌زایی پس از استفاده از آنتاگونیست‌های GnRH برابر 18% فرض شود، این احتمال پس از استفاده از مدروکسی‌پروژسترون استات (پروژستوژن) میان 14% و 32% خواهد بود.
نرخ کنسل شدن ممکن است میان پروژستوژن‌ها و آنتاگونیست‌های GnRH تفاوتی نداشته باشد و در آگونیست‌های GnRH در مقایسه با مدروکسی‌پروژسترون استات 4 میلی‌گرم تا حدودی کاهش یابد.
هنگام مقایسه پروژستوژن‌ها با آنتاگونیست‌های GnRH، نمی‌توان هیچ‌یک از نتیجه‌گیری‌ها را در مورد نرخ بارداری بالینی و نرخ سقط جنین بازیابی کرد.
در زنان با تعداد تخمک‌های طبیعی (پاسخ‌دهندگان طبیعی)، پروژسترون میکرونیزه (پروژستوژن) می‌تواند تعداد تخمک‌های MII را در مقایسه با آنتاگونیست‌های GnRH تا 2 الی 6 عدد افزایش دهد.
ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در دوزهای گنادوتروپین وجود داشته باشد.
پروژستوژن‌ها در برابر آگونیست‌های GnRH
هنگام مقایسه مدروکسی‌پروژسترون استات 4 میلی‌گرم (پروژستوژن) با آگونیست GnRH در پاسخ‌دهندگان طبیعی که تحت فناوری کمک باروری هستند، ممکن است تفاوتی در نرخ زنده‌زایی وجود نداشته باشد.
شواهد نشان می‌دهد که اگر احتمال کنسل شدن چرخه پس از استفاده از آگونیست‌های GnRH برابر 5% فرض شود، این احتمال پس از استفاده از مدروکسی‌پروژسترون استات 4 میلی‌گرم (پروژستوژن) میان 2% و 16% خواهد بود.
هنگام مقایسه پروژستوژن‌ها با آگونیست‌های GnRH، نمی‌توان به هیچ نتیجه‌گیری در مورد نرخ بارداری بالینی و نرخ سقط جنین رسید.
ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در تعداد تخمک‌های MII وجود داشته باشد.
مدروکسی‌پروژسترون استات 4 میلی‌گرم (پروژستوژن) در مقایسه با آگونیست‌های GnRH دوزهای گنادوتروپین را کاهش می‌دهد.
یک پروژستوژن در برابر پروژستوژن دیگر
هیچ یک از مطالعاتی که نرخ زنده‌زایی را گزارش کردند در آنالیز اولیه گنجانده نشدند.
- دیدروژسترون در مقایسه با مدروکسی‌پروژسترون استات و پروژسترون میكرونیزه احتمالا نرخ کنسل شدن چرخه را كاهش می‌دهد.
- مدروکسی‌پروژسترون استات در مقایسه با پروژسترون میکرونیزه 100 میلی‌گرم، نرخ کنسل شدن چرخه را تا حدودی کمتر می‌کند.
- مدروکسی‌پروژسترون استات 10 میلی‌گرم احتمالا با نرخ کمتری در کنسل شدن برداشت تخمک نسبت به مدروکسی‌پروژسترون استات 4 میلی‌گرم همراه است.
- داده‌ای در مورد دیگر تاثیرات ناخواسته وجود نداشت.
شواهد نشان می‌دهد که:
اگر احتمال کنسل شدن چرخه پس از استفاده از مدروکسی‌پروژسترون استات 10 میلی‌گرم برابر 5% فرض شود، این احتمال پس از استفاده از مدروکسی‌پروژسترون استات 4 میلی‌گرم میان 5% و 22% خواهد بود؛
- اگر احتمال کنسل شدن چرخه پس از استفاده از پروژسترون میکرونیزه 100 میلی‌گرم برابر با 17% فرض شود، این احتمال پس از استفاده از مدروکسی‌پروژسترون استات 4 میلی‌گرم میان 8% و 24% خواهد بود؛
- اگر احتمال کنسل شدن چرخه پس از استفاده از دیدروژسترون 20 میلی‌گرم 7% فرض شود، این احتمال پس از مدروکسی‌پروژسترون استات 10 میلی‌گرم میان 6% و 17% خواهد بود؛
- اگر احتمال کنسل شدن چرخه پس از استفاده از دیدروژسترون 20 میلی‌گرم 12% فرض شود، این احتمال پس از مدروکسی‌پروژسترون استات 4 میلی‌گرم میان 8% تا 24% خواهد بود؛
- اگر احتمال کنسل شدن چرخه پس از استفاده از دیدروژسترون 20 میلی‌گرم 11% فرض شود، این احتمال پس از پروژسترون میکرونیزه 100 میلی‌گرم میان 10% و 24% خواهد بود.
احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نرخ بارداری بالینی و نرخ سقط جنین میان مدروکسی‌پروژسترون استات 10 میلی‌گرم (پروژستوژن) و دیدروژسترون 20 میلی‌گرم (پروژستوژن) وجود دارد.
ممکن است در تعداد تخمک‌های MII و دوزهای گنادوتروپین تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشته باشد.
شواهد مربوط به دیگر رویدادهای ناخواسته متوسط یا شدید، ضعیف گزارش شد و برای همه مقایسه‌ها قطعی نبود.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
در مورد اینکه هر پروژستوژن در مقایسه با نوع دیگر یا آنتاگونیست‌های GnRH یا آگونیست‌های GnRH احتمال بچه‌دار شدن را تغییر می‌دهند، هنوز هم عدم قطعیت وجود دارد. با این حال، در مقایسه با آنتاگونیست‌های GnRH ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نرخ کنسل شدن بازیابی تخمک وجود داشته باشد و پروژستوژن‌ها ممکن است خطر کنسل شدن چرخه را در مقایسه با آگونیست‌های GnRH افزایش دهند. بین پروژستوژن‌ها، نرخ کنسل شدن چرخه ممکن است با دیدروژسترون در مقایسه با مابقی درمان‌ها کمتر باشد و مدروکسی‌پروژسترون استات 10 میلی‌گرم احتمالا بهتر از مدروکسی‌پروژسترون استات 4 میلی‌گرم و پروژسترون میکرونیزه است. قطعیت شواهد در سطح پائین ارزیابی شد. دلیل این امر آن است که بیشتر مقایسه‌ها فقط شامل یک مطالعه بودند که تعداد زیادی از زنان را برای ارائه نتایج معنی‌دار انتخاب نکردند. این بدان معنا است که نتایج باید با احتیاط تفسیر شده، و برای تایید یافته‌ها به انجام مطالعات بیشتری نیاز است.
هنگام مقایسه MPA با دوز 4 میلی‌گرم با آگونیست‌های GnRH در پاسخ‌دهندگان طبیعی، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در LBR وجود داشته باشد. OPCR ممکن است در گروه MPA با دوز 4 میلی‌گرم اندکی افزایش یابد، اما MPA با دوز 4 میلی‌گرم باعث کاهش دوزهای گنادوتروپین در مقایسه با آگونیست‌های GnRH می‌شود.
از نظر میزان OPCR ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت میان پروژستوژن‌ها و آنتاگونیست‌های GnRH در پاسخ‌دهندگان طبیعی و اهدا کنندگان وجود داشته باشد. با این حال، پروژسترون میکرونیزه می‌تواند به اندازه 2 تا 6 تخمک MII بهبود یابد.
هنگام مقایسه یک پروژستوژن با دیگری، دیدروژسترون، OPCR کمی کمتر را نسبت به MPA و پروژسترون میکرونیزه نشان داد و MPA نیز OPCR کمی کمتر را نسبت به پروژسترون میکرونیزه 100 میلی‌گرم نشان داد. در نهایت، MPA با دوز 10 میلی‌گرم OPCR کمتری را نسبت به MPA با دوز 4 میلی‌گرم نشان داد.
در مورد مابقی پیامدها، به دلیل عدم وجود دقت (imprecision)، عدم قطعیت وجود دارد و نمی‌توان به نتیجه‌گیری‌های محکمی دست یافت.
در حال حاضر، از آنالوگ‌های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (gonadotrophin releasing hormone; GnRH) برای پیشگیری از تخمک‌گذاری نارس در چرخه‌های ART استفاده می‌شود. با این حال، هزینه‌های آنها همچنان بالا است، مسیر تجویز تهاجمی است، و عوارض جانبی به همراه دارد. پروژستوژن‌های خوراکی می‌توانند برای پیشگیری از افزایش LH نارس، ارزان‌تر و موثر باشند.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) استفاده از پروژستوژن‌ها برای جلوگیری از تخمک‌گذاری خودبه‌خودی در زنان تحت تحریک بیش از حد و کنترل‌شده تخمدان (controlled ovarian hyperstimulation; COH).
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه زنان و باروری در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ و PsycINFO را در دسامبر 2021 جست‌وجو کردیم. برای به دست آوردن مطالعات بیشتر، با نویسندگان مطالعه تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که شامل پروژستوژن‌ها برای مهار تخمک‌گذاری در زنان تحت تحریک بیش از حد و کنترل‌شده تخمدان (COH) بودند.
از پروسیجرهای روش‌شناسی (methodology) استاندارد توصیه شده توسط کاکرین، از جمله ارزیابی خطر سوگیری (RoB)، استفاده کردیم. پیامدهای اولیه مرور عبارت بودند از نرخ زنده‌زایی (live birth rate; LBR) و نرخ کنسل شدن برداشت تخمک (oocyte pick-up cancellation rate; OPCR). پیامدهای ثانویه عبارت بودند از نرخ بارداری بالینی (clinical pregnancy rate; CPR)، بارداری تجمعی، نرخ سقط جنین (miscarriage rate; MR)، بارداری‌های چند قلویی، افزایش LH، تعداد کل و MII تخمک‌ها، روزهای تحریک، دوز گنادوتروپین‌ها، و نرخ سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (OHSS) متوسط/شدید. آنالیزهای اولیه محدود شدند به مطالعاتی با سطح پائین خطر سوگیری و برخی نگرانی‌های RoB، و آنالیز حساسیت (sensitivity) شامل همه مطالعات بود. از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای بررسی قطعیت شواهد استفاده کردیم.
تعداد 14 RCT را وارد کردیم (2643 زن نابارور تحت ART؛ 47 زن که از انجماد تخمک برای حفظ باروری استفاده کردند و 534 اهدا کننده تخمک).
پروژستوژن‌ها در برابر آنتاگونیست‌های GnRH
در مورد تاثیر مدروکسی‌پروژسترون استات (medroxyprogesterone acetate; MPA) با دوز 10 میلی‌گرم در مقایسه با سترورلیکس (cetrorelix) بر LBR در پاسخ‌دهندگان ضعیف بسیار نامطمئن هستیم (نسبت شانس (OR): 1.25؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.73 تا 2.13؛ یک RCT؛ N = 340، شواهد با قطعیت بسیار پائین)، این امر نشان می‌دهد که اگر احتمال زنده‌زایی به دنبال استفاده از آنتاگونیست‌های GnRH برابر با 18% فرض شود، این احتمال به دنبال MPA بین 14% و 32% خواهد بود.
ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در OPCR میان پروژستوژن‌ها و آنتاگونیست‌های GnRH وجود داشته باشد، اما به دلیل Cs گسترده (CIs) نامطمئن هستیم (OR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.42 تا 2.01؛ 3 RCT؛ N = 648؛ I² = 0%، شواهد با قطعیت پائین)، تغییر شانس با OPCR از 4% با پروژستوژن‌ها به 2% تا 8%.
با توجه به عدم دقت (imprecision) موجود، هیچ نتیجه‌گیری‌ای در مورد CPR و MR قابل دستیابی نیست.
شواهدی با کیفیت پائین نشان می‌دهد که استفاده از پروژسترون میکرونیزه در پاسخ‌دهندگان طبیعی ممکن است 2 تا 6 تخمک MII را در مقایسه با آنتاگونیست‌های GnRH افزایش دهد.
ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در دوزهای گنادوتروپین وجود داشته باشد.
پروژستوژن‌ها در برابر آگونیست‌های GnRH
نتایج برای همه پیامدهای مربوط به مقایسه پروژستوژن‌ها با آگونیست‌های GnRH نامطمئن بود.
یک پروژستوژن در برابر پروژستوژن دیگر
آنالیزهایی که یک پروژستوژن را در برابر پروژستوژن دیگر برای LBR مقایسه کردند، معیارهای ما را برای آنالیزهای اولیه نداشتند.
OPCR احتمالا در MPA با دوز 10 میلی‌گرم در مقایسه با MPA با دوز 4 میلی‌گرم کمتر بود (OR: 2.27؛ 95% CI؛ 0.90 تا 5.74؛ یک RCT؛ N = 300، شواهد با قطعیت متوسط) و در MPA با دوز 4 میلی‌گرم ممکن است کمتر از پروژسترون میکرونیزه 100 میلی‌گرم باشد، اما به دلیل CI گسترده از تاثیر آن نامطمئن هستیم (OR: 0.81؛ 95% CI؛ 0.43 تا 1.53؛ یک RCT؛ N = 300، شواهد با قطعیت پائین)، تغییر شانس OPCR از 5% با MPA با دوز 4 میلی‌گرم به 5% تا 22% و از 17% با پروژسترون میکرونیزه 100 میلی‌گرم به 8% تا 24%.
هنگام مقایسه دیدروژسترون 20 میلی‌گرم با MPA، احتمال بروز OPCR در گروه دیدروژسترون در مقایسه با MPA با دوز 10 میلی‌گرم کمتر است (OR: 1.49؛ 95% CI؛ 0.80 تا 2.80؛ یک RCT؛ N = 520، شواهد با قطعیت متوسط) و ممکن است در گروه دیدروژسترون در مقایسه با MPA با دوز 4 میلی‌گرم کمتر باشد، اما به دلیل فاصله اطمینان گسترده از تاثیر آن نامطمئن هستیم (OR: 1.19؛ 95% CI؛ 0.61 تا 2.34؛ یک RCT؛ N = 300، شواهد با قطعیت پائین)، تغییر در شانس OPCR از 7% با دیدروژسترون 20 میلی‌گرم به 6% تا 17% و در MPA با دوز 4 میلی‌گرم از 12% به 8% تا 24%.
هنگام مقایسه دیدروژسترون 20 میلی‌گرم با پروژسترون میکرونیزه 100 میلی‌گرم، OPCR احتمالا در گروه دیدروژسترون کمتر است (OR: 1.54؛ 95% CI؛ 0.94 تا 2.52؛ دو RCT؛ N = 550؛ I² = 0%، شواهد با قطعیت متوسط)، تغییر میزان OPCR از 11% با دیدروژسترون به 10% تا 24%.
در مورد تاثیر پروژسترون میکرونیزه 100 میلی‌گرم در مقایسه با پروژسترون میکرونیزه 200 میلی‌گرم بر OPCR در پاسخ‌دهندگان طبیعی (normo-responders) بسیار نامطمئن هستیم (OR: 0.35؛ 95% CI؛ 0.09 تا 1.37؛ یک RCT؛ N = 150، شواهد با قطعیت بسیار پائین).
احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در CPR و MR میان MPA با دوز 10 میلی‌گرم و دیدروژسترون با دوز 20 میلی‌گرم وجود دارد.
ممکن است در تخمک‌های MII و دوزهای گنادوتروپین تفاوتی اندک یا عدم تفاوت دیده شود.
در هیچ یک از مقایسه‌ها، هیچ موردی از OHSS متوسط/شدید در اکثر گروه‌ها گزارش نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده‌است.