Pregunta de la revisión
Los autores Cochrane repasaron la evidencia sobre el efecto de los progestágenos frente a los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH), los antagonistas de GnRH y otros progestágenos en mujeres que reciben tratamiento de reproducción asistida.
Antecedentes
Los agonistas y antagonistas de la GnRH son medicamentos que afectan a las hormonas relacionadas con la fertilidad. Suelen administrarse para evitar que una hormona llamada hormona luteinizante provoque una ovulación prematura en mujeres sometidas a tratamientos de reproducción asistida. Esto es importante porque la ovulación espontánea puede provocar la cancelación de la extracción de óvulos. Sin embargo, estos medicamentos pueden ser caros y deben inyectarse. Un enfoque alternativo es administrar progestágenos, que son hormonas esteroideas, ya que podrían ser igual de eficaces pero se toman por vía oral, lo que reduciría los costes y aumentaría la satisfacción de la paciente. Se realizó una comparación de los riesgos y beneficios de estos dos tratamientos, mediante la administración de diferentes tipos de progestágenos, como el acetato de medroxiprogesterona, la didrogesterona y la progesterona micronizada.
Características de los estudios
Se encontraron 14 estudios que comparaban progestágenos orales con agonistas de la GnRH, antagonistas y otros progestágenos en un total de 3224 mujeres sometidas a tecnología de reproducción asistida. La evidencia está actualizada hasta diciembre de 2021.
Resultados clave
Se incluyeron en el análisis 14 estudios bien diseñados.
Progestágenos versus antagonistas de la GnRH
La evidencia sugiere que si se supone que la probabilidad de nacidos vivos tras la administración de antagonistas de la GnRH es del 18%, la probabilidad tras la administración de acetato de medroxiprogesterona (progestágeno) se situaría entre el 14% y el 32%.
Es posible que las tasas de cancelación no presenten diferencias entre los progestágenos y los antagonistas de la GnRH, y que se reduzcan ligeramente en los agonistas de la GnRH en comparación con 4 mg de acetato de medroxiprogesterona.
No se pueden establecer conclusiones sobre la tasa de embarazo clínico y la tasa de abortos espontáneos al comparar los progestágenos con los antagonistas de la GnRH.
En las mujeres con un número normal de óvulos (que responden normal al tratamiento), la progesterona micronizada (progestágeno) podría aumentar en entre 2 y 6 el número de ovocitos MII en comparación con los antagonistas de la GnRH.
Podría haber poca o ninguna diferencia en las dosis de gonadotropina.
Progestágenos versus agonistas de la GnRH
Es posible que no haya diferencias en la tasa de nacidos vivos al comparar 4 mg de acetato de medroxiprogesterona (progestágeno) con el agonista de la GnRH en mujeres que responden normal sometidas a tecnología de reproducción asistida.
La evidencia sugiere que, si se supone que la probabilidad de cancelación del ciclo tras el uso de agonistas de la GnRH es del 5%, la probabilidad tras el uso de 4 mg de acetato de medroxiprogesterona (progestágeno) sería de entre el 2% y el 16%.
No se pueden establecer conclusiones sobre la tasa de embarazo clínico y la tasa de abortos espontáneos cuando se comparan los progestágenos con los agonistas de la GnRH.
Las diferencias podrían ser escasas o nulas en los ovocitos MII.
El acetato de medroxiprogesterona 4 mg (progestágeno) reduce las dosis de gonadotropinas en comparación con los agonistas de la GnRH.
Un progestágeno comparado con otro progestágeno
Ninguno de los estudios que informaron la tasa de nacidos vivos se incluyó en el análisis principal.
- Es probable que la didrogesterona disminuya la tasa de cancelación en comparación con el acetato de medroxiprogesterona y la progesterona micronizada.
- El acetato de medroxiprogesterona sugirió una tasa de cancelación ligeramente inferior en comparación con 100 mg de progesterona micronizada.
- Es probable que el 10 mg de acetato de medroxiprogesterona dé menores tasas de cancelación de extracción de ovocitos que 4 mg de acetato de medroxiprogesterona.
- No hubo de datos sobre otros efectos no deseados.
La evidencia indica lo siguiente:
- Si se supone que la probabilidad de cancelación tras la administración de 10 mg de acetato de medroxiprogesterona es del 5%, la probabilidad tras la administración de 4 mg de acetato de medroxiprogesterona estaría entre el 5% y el 22%.
- Si se supone que la probabilidad de cancelación tras la administración de 100 mg de progesterona micronizada es del 17%, la probabilidad tras la administración de 4 mg de acetato de medroxiprogesterona se situaría entre el 8% y el 24%.
- Si se supone que la probabilidad de cancelación tras la administración de 20 mg de didrogesterona es del 7%, la probabilidad tras la administración de 10 mg de acetato de medroxiprogesterona se situaría entre el 6% y el 17%.
- Si se supone que la probabilidad de cancelación tras la administración de 20 mg de didrogesterona es del 12%, la probabilidad tras la administración de 4 mg de acetato de medroxiprogesterona estaría entre el 8% y el 24%.
- Si se supone que la probabilidad de cancelación tras la administración de 20 mg de didrogesterona es del 11%, la probabilidad tras la administración de 100 mg de progesterona micronizada se situaría entre el 10% y el 24%.
Es probable que haya poca o ninguna diferencia en la tasa de embarazo clínico y la tasa de abortos espontáneos entre 10 mg de acetato de medroxiprogesterona (progestágeno) y 20 mg de didrogesterona (progestágeno).
Podría haber poca o ninguna diferencia en los ovocitos MII y en las dosis de gonadotropina.
La evidencia sobre otros episodios no deseados moderados o graves se informó de manera deficiente y no concluyente para todas las comparaciones.
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
Aún no se sabe con certeza si los progestágenos comparados entre sí o con los antagonistas o los agonistas de la GnRH alteran la probabilidad de tener un bebé. Sin embargo, podría haber poca o ninguna diferencia en la tasa de cancelación de la extracción de óvulos en comparación con los antagonistas de la GnRH y los progestágenos podrían aumentar el riesgo de cancelación en comparación con los agonistas de la GnRH. Entre los progestágenos, la tasa de cancelación podría ser menor en la didrogesterona en comparación con el resto, y 10 mg de acetato de medroxiprogesterona podría ser mejor que 4 mg de acetato de medroxiprogesterona y la progesterona micronizada. La certeza de la evidencia se consideró baja. Esto se debe a que la mayoría de las comparaciones incluyeron un solo estudio que no reclutó un número de mujeres lo suficientemente grande como para proporcionar resultados relevantes. Lo anterior significa que los resultados se deben analizar con precaución y se necesitan estudios adicionales para confirmarlos.
Podría existir poca o ninguna diferencia en la TNV al comparar el AMP 4 mg con agonistas de la GnRH en mujeres que responden normal al tratamiento. La TCEO podría aumentar ligeramente en el grupo de AMP 4 mg, pero el AMP 4 mg reduce las dosis de gonadotropinas en comparación con los agonistas de la GnRH.
Es posible que exista una diferencia escasa o nula en la TCEO entre los progestágenos y los antagonistas de la GnRH en las donantes y mujeres que responden normal al tratamiento. Sin embargo, la progesterona micronizada podría mejorar entre 2 y 6 el número de ovocitos MII.
Al comparar un progestágeno con otro, la didrogesterona apuntó a una TCEO ligeramente inferior al AMP y a la progesterona micronizada, y el AMP apuntó a una TCEO ligeramente inferior a la progesterona micronizada 100 mg. Por último, el AMP 10 mg apuntó a una TCEO más baja que el AMP 4 mg.
El resto de los desenlaces son inciertos debido a la imprecisión y no se pueden establecer conclusiones sólidas.
Actualmente, los análogos de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH por sus siglas en inglés) se administran para prevenir la ovulación prematura en los ciclos de tecnología de reproducción asistida (TRA). Sin embargo, su coste sigue siendo elevado, la vía de administración es invasiva y tienen algunos efectos adversos. Los progestágenos orales podrían ser más baratos y eficaces para prevenir un aumento prematuro de la hormona luteinizante (HL).
Evaluar la eficacia y seguridad del uso de progestágenos para evitar la ovulación espontánea en mujeres sometidas a hiperestimulación ovárica controlada (HOC).
Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Ginecología y fertilidad (Cochrane Gynaecology and Fertility Group), CENTRAL, MEDLINE, Embase y PsycINFO en diciembre de 2021. Se estableció contacto con autores de estudios y expertos para identificar estudios adicionales.
Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados (ECA) que incorporaron progestágenos para la inhibición de la ovulación en mujeres sometidas a hiperestimulación ovárica controlada (HOC).
Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar recomendados por Cochrane, incluida la evaluación del riesgo de sesgo (RoB). Los desenlaces principales de la revisión fueron la tasa de nacidos vivos (TNV) y la tasa de cancelación de la extracción de ovocitos (TCEO). Los desenlaces secundarios fueron la tasa de embarazo clínico (TEC), el embarazo acumulado, la tasa de aborto espontáneo (TAE), los embarazos múltiples, el aumento de la HL, los ovocitos totales y MII, los días de estimulación, la dosis de gonadotropinas y la tasa de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) moderado/grave. Los análisis principales se restringieron a los estudios con un riesgo de sesgo global bajo y con algunas dudas, y el análisis de sensibilidad incluyó todos los estudios. Se utilizó el método GRADE para evaluar la certeza de la evidencia.
Se incluyeron 14 ECA (2643 mujeres subfértiles sometidas a TRA, 47 mujeres que utilizaron la congelación de ovocitos para la preservación de la fertilidad y 534 donantes de ovocitos).
Progestágenos versus antagonistas de la GnRH
Existen muchas dudas sobre el efecto del acetato de medroxiprogesterona (AMP) 10 mg comparado con el cetrorelix sobre la TNV en mujeres que responden mal al tratamiento (odds ratio [OR] 1,25; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,73 a 2,13; un ECA, N = 340; evidencia de certeza muy baja), lo que sugiere que si se supone que la probabilidad de nacidos vivos tras los antagonistas de la GnRH es del 18%, la probabilidad tras el AMP sería del 14% al 32%.
Es posible que haya poca o ninguna diferencia en la TCEO entre los progestágenos y los antagonistas de la GnRH, pero debido a los amplios intervalos de confianza, no existe seguridad (OR 0,92; IC del 95%: 0,42 a 2,01; tres ECA; N = 648; I² = 0%; evidencia de certeza baja); si la probabilidad de TCEO es del 4% con progestágenos, con antagonistas de la GnRH sería del 2% al 8%.
Dada la imprecisión encontrada, no se pueden establecer conclusiones sobre la TEC y la TAE.
Evidencia de calidad baja sugiere que la administración de progesterona micronizada en las mujeres que responden normal podría aumentar de 2 a 6 los ovocitos MII en comparación con los antagonistas de la GnRH.
Podría haber poca o ninguna diferencia en las dosis de gonadotropina.
Progestágenos versus agonistas de la GnRH
Los resultados fueron inciertos en todos los desenlaces en los que se compararon los progestágenos con los agonistas de la GnRH.
Un progestágeno versus otro progestágeno
Los análisis que compararon un progestágeno versus otro progestágeno para la TNV no cumplieron los criterios para los análisis principales.
Es probable que la TCEO fuera menor con el AMP 10 mg en comparación con el AMP 4 mg (OR 2,27; IC del 95%: 0,90 a 5,74; un ECA, N = 300, evidencia de certeza moderada), y el AMP 4 mg podría ser menor que la progesterona micronizada 100 mg, pero, debido al amplio IC, no existe seguridad en el efecto (OR 0,81; IC del 95%: 0,43 a 1,53; un ECA, N = 300, evidencia de certeza baja); si la probabilidad de TCEO es del 5% con AMP 10 mg, sería del 5% al 22% con AMP 4 mg y, si es del 17% con progesterona micronizada 100 mg, sería del 8% al 24% con AMP 4 mg.
Al comparar didrogesterona 20 mg con AMP, la TCEO es probablemente menor en el grupo de didrogesterona en comparación con AMP 10 mg (OR 1,49; IC del 95%: 0,80 a 2,80; un ECA, N = 520; evidencia de certeza moderada), y podría ser menor en el grupo de didrogesterona en comparación con AMP 4 mg, pero debido al amplio intervalo de confianza, no existe seguridad en el efecto (OR 1,19; IC del 95%: 0,61 a 2,34; un ECA, N = 300, evidencia de certeza baja). Por lo tanto si la probabilidad de TCEO con la didrogesterona 20 mg es del 7%, sería del 6% al 17% con AMP 10 mg y, si es del 12%, con AMP 4 mg sería del 8 al 24%.
Al comparar la didrogesterona 20 mg con la progesterona micronizada 100 mg, la TCEO es probablemente menor en el grupo de la didrogesterona (OR 1,54; IC del 95%: 0,94 a 2,52; dos ECA; N=550; I² = 0%; evidencia de certeza moderada). Por lo que si la TCEO es del 11% con la didrogesterona, sería del 10% al 24% con progesterona micronizada 100 mg.
En las mujeres que responden normal al tratamiento, se desconoce el efecto de la progesterona micronizada 100 mg comparada con la progesterona micronizada 200 mg sobre la TCEO (OR 0,35; IC del 95%: 0,09 a 1,37; un ECA; N = 150; evidencia de certeza muy baja).
Es probable que haya poca o ninguna diferencia en la TEC y la TAE entre el AMP 10 mg y la didrogesterona 20 mg.
Podría haber poca o ninguna diferencia entre los ovocitos MII y las dosis de gonadotropinas.
No se informaron casos de SHEO moderado/grave en la mayoría de los grupos para ninguna de las comparaciones.
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.