Mensajes clave
- Las inmunoterapias utilizadas para tratar la esclerosis múltiple no parecen aumentar los episodios adversos graves, en comparación con los medicamentos falsos (placebo).
- Muchos de estos medicamentos tienen efectos no deseados y, en el caso de algunos de ellos, un mayor número de personas incluidas en los estudios abandonaron el mismo debido a los efectos secundarios, en comparación con el placebo.
- Estos resultados solo son fiables en parte, o no lo son en absoluto, ya que los episodios adversos graves son relativamente poco frecuentes en las personas con esclerosis múltiple, lo que significa que es una cuestión difícil de estudiar, y los episodios adversos graves tampoco se informaron bien en los estudios.
¿Cuál es la enfermedad?
La esclerosis múltiple (EM) afecta al cerebro y a la médula espinal. La EM afecta más a las mujeres que a los hombres. En la EM, el sistema inmunitario ataca la vaina que recubre los nervios del cuerpo y debilita su función. Algunas personas con EM grave podrían incluso no ser capaces de utilizar bien los brazos o las piernas durante algún tiempo, pero suelen recuperarse. La discapacidad, por ejemplo para caminar, puede aparecer en algunas personas que sufren muchos ataques a lo largo de los años.
¿Cómo se trata la enfermedad?
Existen varios tratamientos que modulan el sistema inmunitario y pueden ayudar a acelerar la recuperación de los ataques y mejorar la evolución de la enfermedad.
¿Qué se quiso averiguar?
El objetivo fue investigar los riesgos de los medicamentos administrados para tratar la EM. Se quiso evaluar todo tipo de episodios adversos que fueran graves, por ejemplo, ingresos hospitalarios o episodios que hicieran que las personas dejaran de tomar la medicación. También se quiso investigar episodios adversos en órganos concretos del cuerpo.
¿Qué se hizo?
Se buscaron estudios que investigaran medicamentos destinados a mejorar la evolución de la EM, en comparación con otros medicamentos o placebo, en personas con episodios recurrentes de la enfermedad.
¿Qué se encontró?
Se detectaron episodios adversos graves en aproximadamente una de cada nueve personas que recibieron un placebo durante uno o dos años. Se observó que los siguientes medicamentos no aumentaron estos episodios: interferón beta-1a (Avonex), dimetilfumarato, acetato de glatiramero, teriflunomida, ocrelizumab, ozanimod, interferón beta-1b, interferón beta-1a (Rebif), natalizumab, fingolimod y laquinimod. No se puede afirmar si los siguientes medicamentos causan episodios adversos más graves que el placebo, porque los estudios fueron pequeños o hubo pocos episodios: cladribina, siponimod, ofatumumab y rituximab). Se tuvieron muchas dudas sobre el daclizumab, las inmunoglobulinas, el dimetilfumarato, el peg-interferón beta-1a, el alemtuzumab, los interferones y la azatioprina, ya que la evidencia relativa a los episodios adversos graves fue de muy mala calidad.
En 1 de cada 16 personas que recibieron un placebo durante uno o dos años, se detectaron efectos no deseados que provocaron el abandono de la medicación. Los siguientes medicamentos podrían haber aumentado estos abandonos: teriflunomida, acetato de glatiramero, fingolimod, interferón beta-1a (Rebif), daclizumab e interferón beta-1b. No se puede decir si ofatumumab causa más abandonos que el placebo porque los estudios fueron pequeños o hubo pocos episodios. Debido a una evidencia de muy mala calidad sobre los abandonos, existen muchas dudas sobre los siguientes fármacos: dimetilfumarato, alemtuzumab, metotrexato, corticosteroides, ozanimod, natalizumab, ocrelizumab, dimetilfumarato, siponimod, rituximab, cladribina, mitoxantrona, interferones, ciclofosfamida, laquinimod, interferón beta-1a (Avonex), inmunoglobulinas, peg-interferón beta-1a y azatioprina.
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
La mayoría de la evidencia procedió de estudios llevados a cabo de forma que se podrían haber introducido errores en sus resultados, y no se informó bien sobre los posibles efectos no deseados. Además, los episodios adversos graves y los efectos no deseados son poco frecuentes en las personas con EM y, por tanto, difíciles de estudiar.
¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?
Esta revisión está actualizada hasta marzo de 2022.
Se encontró evidencia principalmente de certeza baja y muy baja de que los fármacos administrados para tratar la EM podrían no aumentar los EAG, pero sí aumentar los retiros en comparación con el placebo. Los resultados sugieren que no hay diferencias importantes en la aparición de EAG entre los fármacos de primera y segunda línea ni entre los fármacos orales, inyectables o infundidos, en comparación con el placebo.
La revisión, junto con otras obras en la literatura, confirma la mala calidad en la información sobre eventos adversos de los ECA de intervenciones. Como mínimo, los futuros estudios deberían seguir las recomendaciones CONSORT sobre la información de cuestiones relacionadas con efectos perjudiciales. Para abordar los efectos adversos, las futuras revisiones sistemáticas también deberían incluir estudios no aleatorizados.
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica del sistema nervioso central que afecta principalmente a adultos jóvenes (de dos a tres veces más frecuente en mujeres que en hombres) y provoca una discapacidad importante tras su aparición. Aunque se acepta que las inmunoterapias para personas con EM disminuyen la actividad de la enfermedad, sigue existiendo incertidumbre sobre su seguridad relativa.
Comparar los efectos adversos de las inmunoterapias para las personas con EM o síndrome clínicamente aislado (SCA), y clasificar estos tratamientos según sus riesgos relativos de efectos adversos mediante metanálisis en red (MAR).
Se realizaron búsquedas en CENTRAL, PubMed, Embase, otras dos bases de datos y registros de ensayos hasta marzo de 2022, junto con la verificación de referencias y la búsqueda de citas para identificar estudios adicionales.
Se incluyeron participantes de a partir de 18 años de edad con diagnóstico de EM o SCA, según cualquier criterio diagnóstico aceptado, de ensayos controlados aleatorizados (ECA) que examinaban uno o más de los agentes utilizados en la EM o SCA, y los compararon con placebo u otra sustancia activa. Se excluyeron los ECA en los que se comparó una farmacoterapia con una pauta diferente del mismo fármaco sin otra sustancia activa o placebo como grupo control.
Se utilizaron métodos estándar de Cochrane para la extracción de datos y los metanálisis pareados. Para los MAR, se utilizó el conjunto de comandos netmeta en R para ajustar los MAR de efectos aleatorios y se asumió una varianza común entre estudios. Se utilizó la plataforma CINeMA para clasificar la certeza del conjunto de evidencia en los MAR. Se consideró un riesgo relativo (RR) de 1,5 como umbral de seguridad de "no inferioridad" en comparación con el placebo. Se evaluó la certeza de la evidencia para los desenlaces principales dentro del MAR según el método GRADE, como muy baja, baja, moderada o alta.
Este MAR incluyó 123 ensayos con 57 682 participantes .
Eventos adversos graves (EAG)
Se dispuso de información de EAG de 84 estudios que incluyeron 5696 (11%) eventos en 51 833 (89,9%) participantes de los 57 682 participantes totales a todos los estudios. En base a la frecuencia absoluta de los EAG, el umbral de "no inferioridad" (hasta un 50% de aumento del riesgo) significó que máximo 1 persona más de cada 18 tendría un EAG, en comparación con el placebo.
La evidencia de certeza baja sugirió que tres fármacos podrían disminuir los EAG en comparación con placebo (razón de riesgos [RR]; intervalo de confianza [IC] del 95%): interferón beta-1a (Avonex) (0,78; 0,66 a 0,94); dimetilfumarato (0,79; 0,67 a 0,93), y acetato de glatiramero (0,84; 0,72 a 0,98).
Varios fármacos cumplieron el criterio de "no inferioridad" versus placebo: evidencia de certeza moderada para teriflunomida (1,08; 0,88 a 1,31); evidencia de certeza baja para ocrelizumab (0,85; 0,67 a 1,07), ozanimod (0,88; 0,59 a 1,33), interferón beta-1b (0,94; 0,78 a 1,12), interferón beta-1a (Rebif) (0,96; 0,80 a 1,15), natalizumab (0,97; 0,79 a 1,19), fingolimod (1,05; 0,92 a 1,20) y laquinimod (1,06; 0,83 a 1,34); evidencia de certeza muy baja para daclizumab (0,83; 0,68 a 1,02).
No se alcanzó la "no inferioridad" con placebo por imprecisión para los demás fármacos: evidencia de certeza baja para cladribina (1,10; 0,79 a 1,52), siponimod (1,20; 0,95 a 1,51), ofatumumab (1,26; 0,88 a 1,79) y rituximab (1,01; 0,67 a 1,52); evidencia de certeza muy baja para inmunoglobulinas (1,05; 0,33 a 3,32), dimetilfumarato (1,05; 0,23 a 4,69), peg-interferón beta-1a (1,07; 0,66 a 1,74), alemtuzumab (1,16; 0,85 a 1,60), interferones (1,62; 0,21 a 12,72) y azatioprina (3,62; 0,76 a 17,19).
Retiros debido a eventos adversos (EA)
Se dispuso de información de los retiros por EA en 105 estudios (85,4%), que incluyeron 3537 (6,39%) eventos en 55 320 (95,9%) pacientes de un total de 57 682 pacientes en todos los estudios. En base a la frecuencia absoluta de retiros, el umbral de "no inferioridad" (hasta un 50% más de riesgo) significó que no se retiraría más de 1 persona adicional de cada 31 en comparación con el placebo.
Ningún fármaco disminuyó los retiros debido a eventos adversos en comparación con el placebo.
Hubo evidencia de certeza muy baja (lo que significa que las estimaciones no son fiables) de que dos fármacos cumplían el criterio de "no inferioridad" versus placebo, asumiendo un límite superior de RR del IC del 95% de 1,5: dimetilfumarato (0,38; 0,11 a 1,27) y alemtuzumab (0,63; 0,33 a 1,19).
No se alcanzó la "no inferioridad" con placebo debido a imprecisión para los siguientes fármacos: evidencia de certeza baja para ofatumumab (1,50; 0,87 a 2,59); evidencia de certeza muy baja para metotrexato (0,94; 0,02 a 46,70), corticosteroides (1,05; 0,16 a 7,14), ozanimod (1,06; 0,58 a 1,93), natalizumab (1,20; 0,77 a 1,85), ocrelizumab (1,32; 0,81 a 2,14), dimetilfumarato (1,34; 0,96 a 1,86), siponimod (1,63; 0,96 a 2,79), rituximab (1,63; 0,53 a 5,00), cladribina (1,80; 0,89 a 3,62), mitoxantrona (2,11; 0,50 a 8,87), interferones (3,47; 0,95 a 12,72) y ciclofosfamida (3,86; 0,45 a 33,50).
Once fármacos podrían presentar un aumento de los retiros debido a eventos adversos en comparación con placebo: evidencia de certeza baja para teriflunomida (1,37; 1,01 a 1,85), acetato de glatiramero (1,76; 1,36 a 2,26), fingolimod (1,79; 1,40 a 2,28), interferón beta-1a (Rebif) (2,15; 1,58 a 2,93), daclizumab (2,19; 1,31 a 3,65) e interferón beta-1b (2,59; 1,87 a 3,77); evidencia de certeza muy baja para laquinimod (1,42; 1,01 a 2,00), interferón beta-1a (Avonex) (1,54; 1,13 a 2,10), inmunoglobulinas (1,87; 1,01 a 3,45), interferón peg beta-1a (3,46; 1,44 a 8,33) y azatioprina (6,95; 2,57 a 18,78); sin embargo, la evidencia de certeza muy baja es poco fiable.
Estas cifras no cambiaron con los análisis de sensibilidad que incluyeron solo estudios con bajo sesgo de desgaste, dosis del fármaco por encima de la mediana del grupo, o solo pacientes con EM remitente recidivante o SCA, ni con los análisis de subgrupos por tratamientos previos modificadores de la enfermedad.
Clasificaciones
Ningún fármaco arrojó puntuaciones P homogéneas en el cuartil superior de la probabilidad de ser mejor que otros para los desenlaces principales y secundarios.
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.